“癌症进化发育学”理论的关键功能分子及其在恶性肿瘤防治中的作用

恶性肿瘤的发生和发展遵循“变异-选择-适应”的进化轨迹,外源性和内源性促癌因素直接或通过慢性非可控性炎症促进染色体变异以及主要功能基因变异。在癌前病变阶段,慢性炎症促进了变异驱动力量的积累,其中在50%以上的癌症病变中肿瘤抑制基因脆弱组蛋白三联体(fragile histidine triad,FHIT)的转录和翻译被严重抑制。外源性致癌因素通过对启动子CpG岛甲基化、复制应激导致杂合性缺失,使FHIT表达受损,导致染色体非整数倍扩增,形成染色体不稳定为特征的大变异;同时产生单链DNA促进了APOBEC3B致突变作用,形成以单碱基替换为特征的显微变异。炎症分子如IL-6反式激活APOBEC3B表达,反式抑制UNG表达,造成APOBEC3B/UNG平衡失调,促进体细胞变异和病毒变异,加速癌症进化。变异细胞在炎症条件下通过改造周围纤维母细胞为癌症相关纤维母细胞,招引抑制性免疫细胞,在缺氧环境下形成肿瘤微环境,通过选择和适应,促进变异细胞逆向进化为肿瘤起始细胞,从而促进癌症细胞逆向发育。据此认为,FHIT与APOBEC3B/UNG可能是肿瘤防控的新靶标。解除抑制FHIT和增强AID/APOBEC3s表达的内外因素,通过有氧运动和免疫治疗以消除促进癌症逆向分化的肿瘤微环境,通过靶向治疗阻断癌症逆向发育过程,有望为癌症特异性防治开拓新的途径。

“癌症进化发育学”理论框架及其在乙肝致癌预防中的作用

乙肝病毒(HBV)致肝细胞癌(HCC)过程中,免疫/炎症分子遗传易感性与HBV交互作用维持了乙肝慢性化。HBV蛋白如大S抗原和HBx通过抑制免疫维持了非可控性炎症。促炎细胞因子反式激活核酸编辑酶如胞苷脱氨酶的表达,促进病毒和宿主基因组变异。绝大部分变异细胞在生存竞争中被淘汰,只有极其少数细胞通过改变细胞生存依赖的信号通路,具备了上皮细胞向间质细胞转化等逆向分化的潜能,获得了克服衰老、掠夺营养、无限增值和化疗抵抗等"干性"特征而被选择出来,成为癌症起始细胞。这类细胞逐渐适应了促癌炎症微环境,演绎了"变异—选择—适应"的进化过程。癌症进化发育学理论可能为癌症监测、预防和预后预测提供可靠生物标志和靶向治疗有效靶标。

共载吴茱萸碱及磷酸氯喹复方脂质体的制备及乳腺癌抗癌效果初步研究

目的:制备双载吴茱萸碱及磷酸氯喹复方脂质体(EVO-CQ-Lips),并研究其体外抗乳腺癌细胞增殖的活性。方法:首先采用薄膜分散法制备载吴茱萸碱(evodiamine, EVO)脂质体,然后通过硫酸铵梯度法共载入磷酸氯喹(chloroquine, CQ)。采用单因素结合正交设计筛选最优处方,并对最优处方粒径、包封率、载药量、外观形态进行表征,并考察其储存稳定性、体外抑制释放、体外乳腺癌细胞MCF-7增殖等情况。结果:所制备EVO-CQ-Lips外观形态为类球形,粒径为(170±6.24)nm, EVO的包封率为59.22%±4.52%、载药量为6.59%±1.38%,CQ的包封率为76.29%±1.02%、载药量10.03%±0.31%。体外稳定性良好,且对正常细胞毒性较低,生物安全性良好。体外释放结果显示EVO及CQ释放率均能达到80%以上,具有良好的缓释效果。MTT结果显示EVO-CQ-Lips对MCF-7细胞具有良好的抗乳腺癌活性。活死细胞染色结果显示纳米粒对MCF-7细胞杀伤效果良好且呈浓度依赖性。结论:本研究成功制备载CQ及EVO脂质体,且其具有良好的体外抗乳腺癌活性。