互联网药学服务在卵巢癌患者口服PARP抑制剂中的应用

目的:探讨互联网药学服务在卵巢癌患者口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂中的应用效果。方法:选取2021年9月~2022年3月某院收治的54例口服PARP抑制剂的卵巢癌患者作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和研究组,每组27例。对照组提供传统药学服务;研究组在传统药学服务基础上提供互联网药学服务。通过Morisky用药依从性问卷、自主设计的PARP抑制剂知识问卷和满意度问卷,了解患者用药依从性、用药知晓度和对互联网药学服务满意度,并比较两组患者不良反应发生情况。结果:研究组患者用药依从性和用药知晓度均优于对照组(P<0.05)。研究组因不良反应中止治疗者1例少于对照组3例(χ^(2)=1.067,P<0.05)。研究组27例患者中,对互联网药学服务满意17例,较满意9例,不满意1例。结论:在PARP抑制剂应用过程中,互联网药学服务可有效提高患者用药依从性、用药知晓度和用药安全性,且管理规范、操作简单、易被接受,可作为卵巢癌患者慢病管理的一种手段。

PARP抑制剂在卵巢癌中的耐药研究进展及克服耐药的潜在策略

约50%的高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)存在同源重组修复缺陷(HRD),多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)显著改善了这类患者的预后,特别是乳腺癌易感基因1(BRCA1)和BRCA2缺陷患者。然而,尽管接受PARPi治疗的患者有良好的反应率,大多数患者不可避免地产生耐药性,探讨耐药的分子机制对于开发新的治疗策略来优化卵巢癌患者的预后至关重要。该文总结了PARPi的作用机制及耐药机制,并讨论了可能逆转耐药的策略。

PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的耐药机制和抗耐药研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可以显著提高患者生存期已用于卵巢癌的临床治疗,以PARP抑制剂为代表的卵巢癌维持治疗已成为卵巢癌治疗的热点话题。PARP抑制剂通过其合成致死作用极大延长了卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期,但在治疗中有相当一部分卵巢癌患者对PARP抑制剂产生耐药,导致治疗效果不佳。目前国内外聚焦于研究PARP抑制剂的耐药及其抗耐药机制,通过与其他药物联合治疗等方法延缓甚至对抗PARP抑制剂的耐药。本文综述了近年来关于PARP抑制剂的临床耐药机制及其应对其耐药的方法,为提高临床医生对PARP抑制剂耐药性的认知和合理用药,增强PARP抑制剂治疗的敏感性,以及提高卵巢癌临床治疗效果提供新的思路和研究方向。

张梅教授防治PARP抑制剂所致血小板减少经验介绍

张梅教授在防治PARP抑制剂致血小板减少相关疾病中经验丰富。张师认为PARP抑制剂引发的血小板减少属药毒侵犯,病位在髓,应以“补脾益肾,填精生髓”为治疗大法,并将女性卵巢癌生理特性与临床表现相结合,肝木旺盛,则脾土丰腴,肾水乃活,张教授善佐化瘀之药,活血与养血并用,巧思宣导之品鼓舞坎中之真阳,奏气血生长畅达之效。顾护了PARP抑制剂的应答持续性,提高了患者生存质量。附医案1则予佐证。

PARP抑制剂在乳腺癌应用中的现状及前景

PARP抑制剂可通过合成致死、PARP-DNA捕获等机制对恶性肿瘤产生抑制效果,在治疗包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤患者中取得巨大进展。通过对BRCA基因与乳腺癌、PARP抑制剂抗肿瘤分子机制及其在乳腺癌应用中的情况作一简单综述,以期提高人们对PARP抑制剂的认识,并且为未来临床应用提供参考。

细胞外基质刚度调控复制叉稳定性和卵巢癌PARP抑制剂疗效的机制研究

目的获益人群少、耐药高发是卵巢癌PARP抑制剂(PARPi)治疗面临的临床难题,PARPi疗效受复制叉稳定性的严格调控。细胞外基质(ECM)刚度增加是卵巢癌的标志特征,但其在复制叉稳定性和PARPi治疗中的功能和作用机制尚未明晰。本研究聚焦ECM刚度这一细胞外力学因素,在分子、细胞水平阐明ECM刚度调控复制叉稳定性的功能和分子机制,为卵巢癌PARPi治疗提供新型生物标志物,并为靶向ECM刚度的PARPi联合治疗奠定理论基础。方法通过细胞存活、DNA纤维、微核形成、彗星电泳等实验明确ECM刚度对卵巢癌细胞PARP敏感性、复制叉和基因组稳定性的影响;结合转录组数据分析,筛选应答ECM刚度变化的差异表达基因,揭示ECM刚度调控复制叉稳定性和PARPi疗效的分子机制。结果ECM刚度增加导致PARPi敏感性降低、复制叉和基因组稳定性增加,同时LOX抑制剂显著提高PARPi疗效;长链非编码RNA SNHG8伴随ECM刚度增加和卵巢癌进展表达下调,缺失SNHG8显著逆转PARPi对软基底刚度培养细胞的杀伤作用及基因组不稳定性。结论ECM刚度是调控卵巢癌复制叉稳定性和PARPi疗效的关键力学因素,可为卵巢癌PARPi治疗提供新的联合治疗策略。在机制上,ECM刚度通过SNHG8响应复制压力,调控PARP1捕获和染色质重塑,进而影响复制叉稳定性和PARPi疗效。

PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中非血液学不良反应的管理

随着PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的应用日益增多,越来越多的医生面临着不良反应管理的问题,全面了解各种PARP抑制剂的作用机制和毒性特征是确保安全用药的当务之急。本文总结了FDA批准的几种PARP抑制剂治疗时非血液学不良反应的发生率,并给出了相应的处理建议,旨在保障治疗安全性的同时提高治疗效果,并有利于建立跨学科之间的沟通。

PARP抑制剂卵巢癌治疗研究进展

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤之一,初始治疗后复发率高,5年总生存率低,晚期卵巢癌的治疗是临床工作中的难题。PARP抑制剂极大改善了目前卵巢癌的治疗现状。多项临床试验数据表明,PARP抑制剂不仅在一线维持治疗和铂敏感复发维持阶段显著延长卵巢癌患者无进展生存期,使得维持治疗成为卵巢癌治疗的新模式,同时PARP抑制剂在复发性卵巢癌治疗方面也显示出一定疗效,PARP抑制剂联合治疗可能成为未来卵巢癌的治疗方向。

二甲双胍通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARP抑制剂耐药

目的:探讨二甲双胍对同源重组修复功能缺陷(HRD)阳性PARP抑制剂(PARPi)耐药卵巢癌的作用及相关机制。方法:逐步诱导法建立尼拉帕利耐药的HRD阳性SKOV3卵巢癌细胞系(SKOV3/PARPi)。白细胞介素-6(IL-6)、转染si-IL-6 RNA以及二甲双胍作用后,采用CCK-8法检测SKOV3或SKOV3/PARPi细胞增殖的变化,Western blot检测细胞内IL-6及P糖蛋白(P-gp)水平、AKT及NF-κB活性的变化,ELISA法检测细胞培养上清液中IL-6含量的变化。建立SKOV3/PARPi卵巢癌裸鼠荷瘤模型并验证二甲双胍、PARPi处理对瘤体的影响,免疫组化及Western blot检测瘤组织内P-gp蛋白的表达。结果:100μg/L IL-6作用SKOV3细胞后尼拉帕利的IC_(50)上调(P<0.001),细胞内P-gp表达增加(P<0.001)。SKOV3/PARPi细胞转染si-IL-6 RNA后尼拉帕利的IC_(50)下调(P=0.008),P-gp表达降低(P<0.001)。二甲双胍作用SKOV3/PARPi细胞后,尼拉帕利的IC_(50)下调(P<0.001);细胞内IL-6及P-gp蛋白水平、AKT及NF-κB活性均下降(P<0.001)。二甲双胍可改善SKOV3/PARPi荷瘤裸鼠尼拉帕利耐药,下调瘤组织内P-gp表达(P均<0.05)。结论:二甲双胍可通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARPi耐药。

PARP抑制剂olaparib对急性髓系白血病细胞HL-60抑制作用研究

目的研究PARP抑制剂olaparib对人急性髓系白血病细胞株HL-60细胞的抑制作用。方法对数生长期HL-60细胞经不同浓度(0、1.25、2.5、5、10μmol/L)olaparib作用不同时间后,CCK-8法检测olaparib对HL-60细胞的增殖抑制作用;Annexin-V/PI双标法检测HL-60细胞凋亡水平,Western blot检测HL-60细胞内相关信号蛋白(PARP-1、Caspase-3)表达变化。结果与对照组相比,经不同浓度(1.25、2.5、5、10μmol/L)olaparib作用48 h后的HL-60细胞出现增殖抑制,并且随着作用时间的延长,抑制率逐渐增加;同时发现olaparib诱导HL-60细胞发生凋亡,并显示出剂量依赖效应;Western blot结果显示,olaparib处理后的HL-60细胞内PARP活性受到抑制,Caspase-3活化。结论PARP抑制剂olaparib对HL-60细胞不仅具有增殖抑制作用,同时可通过激活Caspase-3,抑制PARP活性,诱导HL-60细胞凋亡。

PARP抑制剂:开启卵巢癌维持治疗新篇章——对《奥拉帕利维持治疗BRCA1/2突变铂敏感复发性卵巢癌患者(SOLO2/ENGOT-Ov21):一项双盲随机对照Ⅲ期试验的最终分析》的点评

复发性卵巢癌患者是一个临床治疗具有挑战性的群体,以往的主要治疗手段是进行反复多次的含铂化疗。然而,自引入铂类化疗以来,其对卵巢癌患者总生存期的改善进展甚微。PARP抑制剂奥拉帕利已在许多国家获批,用于对铂类药物敏感的卵巢癌复发患者的维持治疗。无论患者是否有BRCA1/2突变,都可以使用奥拉帕利进行维持治疗。在SOLO2的初期分析中,对于BRCA1/2突变铂敏感型复发性卵巢癌患者,奥拉帕利的中位无进展生存期相比安慰剂显著延长(19.1个月vs. 5.5个月, HR=0.30, 95%CI:0.22~0.41, P<0.0001)。本次SOLO2的最终分析显示,携带BRCA1/2突变的铂敏感型复发性卵巢癌患者中,奥拉帕利的OS相比安慰剂延长了12.9个月(51.7个月vs. 38.8个月, HR=0.74, P=0.054)。预设的敏感性分析显示,与安慰剂相比,奥拉帕利具有总生存期获益的一致性,支持最终总生存期结果 (在安慰剂组PARP抑制剂序贯治疗校正的分析、携带Myriad胚系BRCA1/2突变的患者分析以及对随机化时分层错误的患者校正分析中,奥拉帕利有明显的治疗效果;且在这三项敏感性分析中,总生存期的HR及95%CI上限均低于1)。

PARP抑制剂与合成致死

随着人们对恶性肿瘤生物学认识的加深,一些新的抗肿瘤策略不断出现。例如之前已有基于肿瘤中的癌基因依赖现象的分子靶向疗法成功用于临床,而合成致死成为当下抗肿瘤药物发展的又一新的方向。研究表明,PARP-1与BRCA1/2之间为合成致死的关系。本文对PARP-1抑制与BRCA1/2缺陷如何构成其合成致死作用以及此作用在抗肿瘤中的潜在应用价值进行综述。

PARP抑制剂——奥拉帕尼应用于卵巢癌治疗的研究进展

卵巢癌死亡率居妇科肿瘤首位,全球每年卵巢癌发病约20万例次,占女性恶性肿瘤近13.3%。据估计,美国每年22 000余例卵巢癌新发病例,约14 000余例死亡。复发和耐药是晚期患者预后不良的主要原因。晚期卵巢癌治疗策略的改进是亟待解决的问题。卵巢癌的病因及发病机制十分复杂,其中遗传因素在卵巢癌的发生、发展中起着重要作用。

肿瘤BRCA1亚细胞定位对细胞放射线及PARP抑制剂敏感性的影响

目的探讨肿瘤BRCA1细胞内定位对放射线和PARP抑制剂敏感性的影响。方法采用siRNA干扰抑制乳腺癌细胞株MCF7内源性BRCA1表达,转染BRCA1细胞内定位不同的载体:p CMV-3x Flag-WT-BRCA1、p CMV-3x Flag-NES-BRCA1、p CMV-3x Flag-NLS-BRCA1。采用免疫荧光法检测BRCA1的细胞定位及细胞核γ-H2AX和Rad51核焦点形成,应用流式细胞技术检测细胞凋亡,克隆形成实验检测体外细胞存活。结果转染WT-BRCA1有47%细胞核表达,23%细胞质表达,30%细胞质和细胞核均表达,NES-BRCA1 mutant表达主要定位于细胞核(87%);NLS-BRCA1 mutant定位于细胞质(82%)。WTBRCA1、NES-BRCA1 mutant和NLS-BRCA1 mutant三种载体转染的细胞4 Gy放射处理后2 h,Rad51核焦点阳性细胞数分别为87%、84%及13%;放射后24 h,γ-H2AX核焦点阳性细胞分别为22%、25%及59%。NLS-BRCA1 mutant转染细胞较WTBRCA1和NES-BRCA1 mutant转染细胞ABT-888和放射处理后诱导的凋亡细胞增加,克隆存活减少。结论 BRCA1的细胞内定位影响DNA双链断裂同源重组修复,并可预测肿瘤对放射和PARP抑制剂的敏感性。

PARP抑制剂调节肿瘤免疫的研究进展

多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]超家族由17种具有不同功能的蛋白质组成,负责将ADP-核糖基团转移到靶蛋白以启动ADP-核糖基化,这是所有生物体中高度保守的翻译后修饰。PARP家族参与多种细胞功能的调节,包括染色质结构、转录、复制、重组和DNA修复。依据结构和功能的不同,PARP家族成员包括DNA依赖型、端锚聚合酶型、Cys-Cys-Cys-His型和macroPARP型等4种类型[1]。

PARP抑制剂在卵巢癌中的研究进展

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤之一。传统的化疗药物不能提高卵巢的生存率。近年来,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP—ribose）polymerase,PARP]抑制剂在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene,BRCA）突变的卵巢癌患者中可以明显改善无瘤生存期,可能改变这部分卵巢癌患者的生存预后。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP—ribose）polymerase,PARP]抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复,造成DNA损伤累积,最终杀死肿瘤细胞。在乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene,BRCA）/BRCA2突变的卵巢癌患者中,PARP抑制剂和BRCA突变产生的合成致死效应为抗癌药物的研发提供了新的方向。目前已研发出许多选择性和敏感性均较好的PARP抑制剂,且大部分己进入临床试验阶段。虽然PARP抑制剂单药在BRCA突变的卵巢癌患者中可产生治疗效果,但临床应用时,仍与其他化疗药物或放射治疗联合使用。本文对近年来开展的PARP抑制剂的临床试验予以介绍,对PARP抑制剂的机制、应用及研究进展等方面作一综述。

PARP抑制剂在卵巢癌靶向治疗中的研究进展

卵巢癌是目前致死率最高的妇科恶性肿瘤,其治疗在临床工作中面临着艰巨的挑战。常规的手术联合辅助化疗无法显著改善卵巢癌患者的预后。分子靶向治疗作为卵巢癌治疗的新方式,近年获得了多项突破性研究成果。近年来,二磷酸腺苷核糖多聚酶(Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂为卵巢癌的靶向治疗带来了新的曙光。本文主要介绍PARP抑制剂的作用机制及应用现状,并展望PARP抑制剂的应用前景。

PARP抑制剂SC10914在胃癌中的抗肿瘤作用及机制探索

目的探索新型PARP抑制剂SC10914在胃癌中的作用和潜在机制。方法体外胃癌细胞系(HGC-27、MGC803、MKN45、NCI-N87及SNU-1)经不同浓度的SC10914处理后,细胞计数试剂盒检测细胞增殖活性,流式细胞仪和免疫印迹法检测SC10914对细胞周期和上皮间质转化的影响。选取5例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)模型评估SC10914单药及联合紫杉醇的抗肿瘤作用。靶向捕获测序分析细胞系及胃癌PDX组织中BRCA1、BRCA2及ATM等基因的变异。结果 SC10914对胃癌细胞系具有选择性抗增殖作用。HGC-27(ATM基因突变同时ATM蛋白低表达)和MGC803细胞(携带BRCA1/2基因突变)对SC10914的敏感性高于其他3株细胞。SC10914可诱导胃癌细胞发生G2/M期阻滞,并抑制细胞发生上皮间质转化。SC10914在5例胃癌PDX模型中抑瘤率为30.1%～58.4%;且SC10914联合紫杉醇仅在2例模型中显示出一定的协同抑瘤作用。结论 SC10914在胃癌中显示出一定的抗肿瘤作用,但其明确的疗效预测标志物尚有待深入挖掘。

卵巢癌一线治疗:PARP抑制剂研究进展

背景多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂对铂敏感复发卵巢癌的治疗带来了重大变革。最新研究表明在卵巢癌的全程治疗中早期应用PARP抑制剂可使患者获益。设计汇总近期PARP抑制剂治疗/维持治疗新诊断卵巢癌患者的III期临床试验资料。讨论各种PARP抑制剂临床试验中的疗效和安全性,比较研究设计的优缺点,考虑后续研究中重点关注未满足临床需求的患者群及其治疗方案。结果4项III期临床试验证实各种PARP抑制剂可显著改善新诊断卵巢癌的无进展生存期。不同的研究设计、患者入组标准和主要分析人群的差异影响研究结论。目前总体生存数据尚未成熟,长期安全性数据有限。结论PARP抑制剂在新诊断卵巢癌治疗中发挥重要作用,对其后续治疗选择亦有影响。当务之急是优化筛选患者的检测方法,识别从PARP抑制剂应用中获益较少的人群。

对《ASCO指南中有关PARP抑制剂治疗卵巢癌的临床推荐意见》的点评

ASCO指南是美国临床肿瘤学会(American So-ciety of Clinical Oncology,ASCO)基于最新循证医学证据,采用系统评价工具制定的临床诊疗指南。基于多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)poly-merase,PARP)抑制剂的维持治疗可显著延长晚期卵巢癌患者的无病生存期,改变了晚期卵巢癌“化疗-等待复发-化疗-等待复发”的治疗模式,成为新的标准治疗方案。但是,随着PARP抑制剂的临床证据越来越丰富,临床应用和需求越来越多.