骨形态发生蛋白/Wnt信号通路调控成骨:揭示骨骼形成和重塑的分子机制

背景:成骨细胞是负责骨骼形成和重塑的主要细胞类型,其功能的正常发挥受到多种信号通路的精密调控,其中,骨形态发生蛋白和Wnt信号通路在成骨过程中起着关键作用。目的:综述了骨形态发生蛋白/Wnt信号通路在调控成骨细胞功能中的作用,并分析其在不同生理和病理条件下的变化,以期进一步揭示骨骼形成和重塑的分子机制。方法:以中文检索词“BMP信号通路,Wnt信号通路,成骨”及英文检索词“BMP signaling pathway,Wnt signaling pathway,osteogenesis”在中国知网、万方和PubMed数据库中检索研究原著,检索时限为各数据库建库至2023年6月的相关文献,最终筛选61篇文献进行分析总结。采用文献综述的方法,对骨形态发生蛋白/Wnt信号通路调控成骨作用的研究进行梳理和分析。结果与结论:①骨形态发生蛋白和Wnt信号通路在成骨细胞的分化、增殖和成熟过程中发挥重要作用。骨形态发生蛋白信号通路主要通过激活Smad蛋白来调控成骨相关基因的表达,Smad蛋白被激活后进入细胞核,调控与成骨相关的基因表达,与骨形态发生蛋白不同,Wnt信号通路主要依赖于β-catenin的激活来发挥生物学效应。②不同生理和病理状态下,骨形态发生蛋白/Wnt信号通路的调控作用会受到多种因素的影响。生长因子及激素及机械应力等会在一定程度上影响骨形态发生蛋白/Wnt信号通路的活性。③骨形态发生蛋白/Wnt信号通路在调控成骨过程中与其他信号通路相互作用,共同构成复杂的调控网络。④中药和天然化合物可以通过调控信号通路来促进骨骼健康,为中药治疗骨骼疾病提供了新的可能性。⑤未来研究可进一步探讨骨形态发生蛋白/Wnt信号通路与其他信号通路的相互作用以及其在不同生理和病理条件下的变化,解析此复杂网络中的关键节点和调控机制,为骨骼相关疾病的治疗提供更精确的靶点,也为揭示骨骼形成和重塑的分子机制提供新的思路。

骨疏方调节FoxO3a/Wnt信号通路对H_(2)O_(2)诱导成骨细胞损伤的影响

目的探讨骨疏方调节FoxO3a/Wnt信号通路对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导成骨细胞损伤的影响。方法CCK-8法检测不同浓度(0.01、0.1、1、10、100μmol/L)的骨疏方对H_(2)O_(2)诱导的MC3T3-E1细胞活力。随后设置对照组、H_(2)O_(2)(150μmol/L H_(2)O_(2))组、骨疏方组、骨疏方+空载体组、骨疏方+FoxO3a过表达组。CCK-8法、ELISA分别检测细胞活力、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA);成骨诱导分化后,碱性磷酸酶(ALP)试剂盒及茜素红分析ALP活性、细胞骨矿化结节;qRT-PCR检测成骨相关基因OPN mRNA、Runx2 mRNA以及FoxO3a mRNA表达水平;Western blot检测通路相关蛋白FoxO3a、Wnt2、β-连环蛋白(β-catenin)表达水平。结果与对照组比较,H_(2)O_(2)组MDA、FoxO3a表达显著增加,细胞活力、SOD、ALP活性、骨矿化结节数量、OPN mRNA、Runx2 mRNA、Wnt2、β-catenin表达显著降低(P<0.05);与H_(2)O_(2)组比较,骨疏方组MDA、FoxO3a表达显著降低,细胞活力、SOD、ALP活性、骨矿化结节数量、OPN mRNA、Runx2 mRNA、Wnt2、β-catenin表达显著增加(P<0.05);与骨疏方+空载体组比较,骨疏方+FoxO3a过表达组MDA、FoxO3a表达显著增加,细胞活力、SOD、ALP活性、骨矿化结节数量、OPN mRNA、Runx2 mRNA、Wnt2、β-catenin表达显著降低(P<0.05)。结论骨疏方可改善H_(2)O_(2)诱导成骨细胞损伤,可能与抑制FoxO3a/Wnt信号通路有关。

Wnt信号通路对动物毛囊周期性发育的调控作用研究进展

动物毛囊发育经历生长期、退行期和休止期3个时期,每个时期均受到不同信号分子的精准调控。诸多研究表明,在毛囊发生发育中,Wnt信号通路不仅可直接调节毛囊的形成及周期性循环,还通过与其他信号通路的交联作用,发挥间接调控作用。本文对哺乳动物毛囊的生物学特性、Wnt信号通路在毛囊发育的调控作用及与其他通路的互作进行综述,为改善家畜(羊毛、驼毛)和经济动物(貂毛、兔毛、狐狸毛)等的毛发品质和增加其产量提供理论依据。

中药单体及复方干预Wnt信号通路调控骨代谢的研究进展

骨代谢是指骨骼重塑过程中发生的分解合成代谢,其平衡由骨吸收和骨形成调控。这种平衡稍有偏差就会导致各种骨骼疾病,如骨质疏松症、肾性骨病等。中药单体和复方在治疗骨代谢疾病方面具有一定优势。Wnt信号通路包括依赖β-连环蛋白(β-catenin)的经典Wnt信号通路和不依赖β-catenin的非经典Wnt信号通路,且2种通路均可通过调控骨形成和骨吸收来维持骨代谢平衡,对骨骼发育、骨量维持和骨重塑至关重要。近年来,多种中药单体(如芍药内酯苷、梓醇、淫羊藿苷)以及中药复方(如左归丸、益肾固骨方、杜仲健骨方等)被证实可通过激活Wnt信号通路,促进骨髓间充质干细胞成骨分化、成骨细胞增殖和分化来修复骨损伤和治疗骨质疏松症。基于此,本文总结了中药单体及复方干预Wnt信号通路调控骨代谢的研究进展,以期为中药防治骨代谢疾病的临床应用及新药研发提供思路。

Wnt信号通路与自身免疫调节因子共同参与胚胎干细胞向胸腺上皮祖细胞的分化

背景:自身免疫调节因子(autoimmune regulator gene,Aire)及Wnt信号通路在小鼠胚胎干细胞多能性的维持及分化中都发挥着重要作用,但Wnt信号与Aire是否参与了小鼠胚胎干细胞向胸腺上皮祖细胞的分化尚未可知。目的:探讨Wnt信号通路和自身免疫调节因子与胚胎干细胞分化的关系。方法:采用两步分化方法定向诱导小鼠胚胎干细胞分化为内胚层再分化为胸腺上皮祖细胞,然后用Aire shRNA慢病毒感染小鼠胚胎干细胞,嘌呤霉素筛选单克隆稳定株,再采用两步分化方法进行诱导分化,分别于定向诱导分化第0,3,10天,采用细胞免疫荧光、流式细胞术、Western blot、Real-Time qPCR检测相关基因及蛋白的表达变化。结果与结论:①定向诱导分化第0天,免疫荧光染色显示SSEA1、OCT4表达呈阳性;②定向诱导分化第3天,免疫荧光染色显示SOX17、FOXA2表达呈双阳性;③定向诱导分化第10天,流式细胞术结果显示EPCAM1、K5、K8表达呈阳性;④与未分化的小鼠胚胎干细胞相比,诱导分化的胸腺上皮祖细胞中Wnt7a、β-catenin、Gsk-3β蛋白表达升高,Aire蛋白表达降低;⑤与未分化的小鼠胚胎干细胞相比,诱导分化的胸腺上皮祖细胞中Wnt7a、β-catenin、Gsk-3β及Aire mRNA表达升高;⑥与正常培养的小鼠胚胎干细胞及其最终分化的胸腺上皮祖细胞相比,敲低Aire基因的小鼠胚胎干细胞及其最终分化的胸腺上皮祖细胞中Wnt7a、β-catenin、Gsk-3β蛋白表达水平降低。综上所述,Wnt信号通路和Aire共同参与了小鼠胚胎干细胞定向诱导分化为小鼠胸腺上皮祖细胞的过程。

Wnt信号通路参与周围神经病理性疼痛的研究进展

神经病理性疼痛是由躯体感觉系统的损伤或疾病引起的疼痛综合征,临床上周围神经病理性疼痛(pNP)较为常见,主要表现为自发痛、痛觉超敏、痛觉过敏和感觉异常等,其发病机制较为复杂且存在争议。目前临床治疗以药物为主,效果欠佳且不良反应较多。Wnt信号通路在神经发育中对细胞增殖分化起重要作用,可通过调控神经损伤修复参与pNP的发生。本文就Wnt信号通路与pNP的联系进行综述,旨在为寻找更为安全有效的治疗靶点提供指导依据。

椎间盘退变中的Wnt信号通路

背景:Wnt信号通路在退变的椎间盘中过表达,而抑制其表达可延缓椎间盘退变进程,因此Wnt信号通路与椎间盘退变关系密切。目的:综述分析Wnt信号通路与椎间盘之间的相互关系,阐明Wnt信号通路在椎间盘退变进程中具体起到的作用和影响。方法:第一作者以“Intervertebral disc,Wnt,Cell proliferation,Cell senescence,Cell apoptosis,Extracellular matrix”为英文检索词,检索2000年至2023年1月PubMed数据库、Web of Science和OVID LWWspringlink数据库,查阅Wnt信号通路与椎间盘退变的相关研究文献,通过阅读整理保留54篇英文文献进行综述。结果与结论:①在胚胎的椎间盘形成过程中,Wnt信号通路可过表达,参与椎间盘形成并促进脊索后伸展。②在椎间盘退变过程中,Wnt信号通路可停滞细胞周期而抑制细胞增殖,使衰老相关蛋白表达增加并参与氧化应激而促进细胞衰老,此外还可受长链非编码RNA调控参与细胞凋亡。③Wnt信号通路亦可以减少细胞外基质相关蛋白合成、促进细胞外基质降解而加快椎间盘退变进程。④Wnt信号通路可通过作为早期椎间盘形成信号激活促进细胞再生,并参与诱导干细胞分化为椎间盘细胞而修复损伤的椎间盘,例如Wnt信号通路可诱导源自软骨终板细胞的干细胞向椎间盘迁移和转化。

Wnt信号通路与肝再生的关系及其在肝脏疾病中的作用

Wnt信号通路在维持肝脏内稳态和肝脏再生过程中扮演重要角色,在成熟的健康肝脏中,Wnt信号通路大多是不活跃的,但在细胞更新或再生过程中,以及在某些病理条件、疾病、癌前状态和癌症中,Wnt信号通路被持续过度激活。持续的肝细胞损伤常常会导致慢性肝病,如肝纤维化、肝硬化及肝癌等。本文概述了Wnt信号通路的基本结构特点,详细分析了其在多种肝脏疾病病理进展所扮演的重要角色,希望为临床防治肝脏疾病提供新思路。

Wnt信号通路在急性心肌梗死中的研究进展

Wnt信号通路是由配体蛋白Wnt和膜蛋白受体结合激发下游信号分子产生级联反应的信号转导途径。Wnt信号通路是调控细胞生长、增殖、分化的关键途径。急性心肌梗死(AMI)后心肌细胞再生能力有限,成纤维细胞大量增殖,形成瘢痕组织,心肌重构导致左心室功能下降。因此,促进心肌再生、减少瘢痕面积对于心肌梗死后心脏功能的改善具有重要意义。无论是在正常的心肌细胞还是心血管疾病形成和发展过程中,均有Wnt信号通路的参与。研究Wnt信号通路在AMI中的作用可以为AMI治疗提供新的依据与思路。本文对Wnt信号通路在AMI发展过程中的相关研究进展进行综述。

靶向Wnt信号通路的小分子化合物抗骨肉瘤的作用机制研究进展

骨肉瘤(OS)是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤,目前的治疗方式主要包括免疫治疗、基因治疗、靶向治疗和化疗等,但预后效果较差,且易复发和转移。Wnt信号通路参与OS的发生、发展、转移和预后的整个过程,使其成为一个有吸引力的靶点。目前针对Wnt信号通路相关的小分子化合物的研究正逐渐深入并得到广泛关注,使用小分子化合物靶向Wnt信号通路成为一种较有前景的OS治疗策略。本文围绕Wnt信号通路重点介绍Wnt信号通路与OS的关系,对靶向Wnt信号上下游的小分子化合物及其分类和作用机制进行分析和总结。靶向Wnt信号通路、明确具体机制并充分了解Wnt信号的复杂性将有助于完善临床上OS治疗方案的制定,为围绕Wnt信号通路调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。

Wnt信号通路与心力衰竭的研究进展

心力衰竭是一种复杂的临床综合征,是心脏疾病发展的终末阶段,其常见原因包括缺血性心脏病和心肌梗死、高血压和心脏瓣膜病等。心力衰竭是全球发病率和死亡率的主要原因,且随着人口老龄化的加速呈上升趋势。Wnt信号通路是启动信号转导级联的配体、受体和效应物的广泛集合,众多研究表明,Wnt信号在癌症、神经退行性疾病、骨质疏松症、肌少症[1]和心血管系统疾病中均发挥重要作用,并参与心力衰竭的发生发展。本文介绍了Wnt信号通路及其信号转导过程,并从氧化应激、心脏重塑和心肌能量学几方面综述了近几年Wnt信号通路与心力衰竭的研究进展,旨在为其治疗和预防提供新的思路。

中医药调控Wnt信号通路治疗心肌缺血再灌注损伤的研究进展

目前,急性心肌梗死发病率逐年上升。急性心肌梗死患者经冠状动脉(冠脉)血流再通后会出现心肌缺血再灌注损伤(MIRI),进一步加重损伤,导致患者生活质量下降。因此,减轻MIRI成为治疗心血管疾病迫切需要被解决的问题之一。中医药在治疗MIRI方面具有多通路、多靶点等优势,能为减轻MIRI提供新思路。Wnt信号通路与MIRI的发生发展密切相关,其可以通过调控炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、自噬等改善MIRI。该文综述了中医药通过调控Wnt信号通路减轻MIRI的研究进展,以期为MIRI的治疗提供一定理论基础。

Wnt信号通路影响角膜缘上皮干细胞干性机制的研究进展

与其他组织的干细胞一样,周围微环境或角膜缘微环境严格支持和调节着LSCs的功能行为。角膜缘微环境具有独特的特征和成分,包括间充质细胞、免疫细胞、黑色素细胞、血管细胞、细胞外基质和信号分子(例如生长因子和细胞因子)。此外,该微环境包含各种信号通路的微妙平衡,包括Wnt、Notch、BMP、Shh、YAP和TGFβ。这些通路的激活或抑制通常取决于LSCs与微环境细胞和细胞外基质之间的相互作用。Wnt信号通路极大地促进了LSCs的体外自我更新能力。对LSCs或它们的生态微环境的损伤会导致角膜缘干细胞功能不全(LSCD)。了解LSCs在体外和体内的分子调控机制将大大有助于LSCD治疗的改进。本文重点综合了当前关于影响LSCs功能的微环境相关Wnt信号通路的文献。未来LSCD治疗的发展应考虑所有这些微环境因素,以改善LSCD人群的长期疗效。

下调miR-208a通过靶向SFRP1介导Wnt信号通路对结直肠癌细胞5-FU耐药的改善作用

目的:探讨下调微小RNA-208a(miR-208a)对结直肠癌细胞5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药的影响,阐明其相关分子机制。方法:采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测结直肠癌5-FU耐药细胞株HT-29/5-FU及其亲本HT-29细胞中miR-208a和分泌型卷曲相关蛋白1(SFRP1)mRNA表达水平。以HT-29/5-FU细胞为研究对象,将miR-208a抑制物(miR-208a inhibitor)质粒及其阴性对照质粒(inbibitor-NC)和SFRP1小干扰质粒(si-SFRP1)及其阴性对照质粒(si-NC)分别或同时转染至HT-29/5-FU细胞中,联合5-FU处理,将细胞分为空白组、inhibitor-NC组、miR-208a inhibitor组、miR-208a inhibitor+si-NC组和miR-208a inhibitor+si-SFRP1组。MTT法检测各组细胞增殖活性并计算耐药指数,AnnexinⅤ-FITC/PI双染法结合流式细胞术检测不同浓度5-FU作用后各组细胞凋亡率,Western blotting法检测各组细胞中SFRP1、β-连环蛋白(β-catenin)、P-糖蛋白(P-gp)和ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ABCB1)蛋白表达水平。双荧光素酶报告基因实验验证miR-208a与SFRP1的靶向关系。结果:与HT-29细胞比较,HT-29/5-FU细胞中miR-208a表达水平升高(P<0.05),SFRP1 mRNA表达水平降低(P<0.05)。与inhibitor-NC组比较,miR-208a inhibitor组细胞增殖活性降低(P<0.05),耐药指数降低,细胞凋亡率升高(P<0.05),细胞中β-catenin、P-gp和ABCB1蛋白表达水平降低(P<0.05)。双荧光素酶报告基因实验提示SFRP1是miR-208a靶基因,且miR-208a可负向调控SFRP1的表达。与miR-208a inhibitor+si-NC组比较,miR-208a inhibitor+si-SFRP1组细胞增殖活性升高(P<0.05),耐药指数升高,细胞凋亡率降低(P<0.05),细胞中β-catenin、P-gp和ABCB1蛋白表达水平升高(P<0.05)。结论:下调miR-208a可通过靶向上调SFRP1表达抑制Wnt信号通路的转导,进而改善HT-29/5-FU细胞对5-FU的耐药。

中医药调控Wnt信号通路的文献计量学分析

目的基于文献计量学分析国内外中医药调控Wnt信号通路防治疾病的研究概况、热点方向与前沿趋势。方法基于Citespace与Vosviewer文献计量软件对中国知网数据库(CNKI)及科学核心集数据库(WoSCC)中关于中医药调控Wnt信号通路的中、英文文献进行可视化分析。结果截止2023年4月中、英文各发表607篇与257篇相关文献,从2008年开始该领域文献发表数量呈波动性递增趋势;中国是发文最多的国家;广州中医药大学与湖南中医药大学为中文数据库发文最多的机构,上海中医药大学为英文文献库发文最多的机构;结合各学术团队的研究方向、关键词聚类及关键词突现梳理出中医药调控Wnt信号通路的研究热点聚焦在骨质疏松症、骨关节炎及肾纤维化等疾病中,胃癌、乳腺癌等疾病成为近几年新兴的研究方向。中药复方是中医药调控Wnt信号通路的主要干预方法,针刺、电针、瘢痕灸等中医药特色疗法成为近几年该领域的前沿热点。结论近年来中医药靶向Wnt信号通路防治疾病发展迅速,各专家团队获得丰富的研究成果,研究热点呈现多样化趋势,对此深入探索可为中医药治疗多种疾病的分子机制提供有力证据。

基于Wnt信号通路探讨类风湿性关节炎相关骨质疏松症的发病机制

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种全身系统免疫疾病,在其发病过程中,主要以全身炎性反应及相关因子的上升为特征,且在治疗中使用的大量激素有可能导致骨质疏松症(Osteoporosis,OP)的发生。在此过程中,可能会刺激肌体释放炎性因子(如TNF-α、IL-6等),从而激活Wnt信号通路,使骨髓间充质干细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的平衡失调,导致骨量的丢失。基于Wnt信号通路对RA发病中相关OP发生机制的探讨,以期对于RA合并OP相关疾病的防治有一定指导意义。

Wnt信号通路分子调控细胞迁移的研究进展

Wnt信号通路决定着生物很多重要的生命环节，包括细胞迁移，细胞极化，神经形成以及胚胎发育过程中器官的发生。细胞迁移是所有生物所必须的。对于多细胞生物，从胚胎发育之初，胚胎的形态形成就依赖大量细胞的正确迁移。在这篇综述中，我们主要概括了Wnt信号通路以及Wnt信号通路控制细胞迁移的一些研究进展。

Wnt信号通路诱导肿瘤细胞上皮间质转化的研究进展

肿瘤细胞发生上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)从而具有侵袭转移的能力,是肿瘤发展的一个重要过程。既往研究发现Wnt信号通路调节控制着许多生命过程,也发现其是诱导EMT不可缺少的重要通路。通过对Wnt信号分子的调控,可以有效的阻断甚至逆转EMT。Wnt诱导EMT发生发展过程的研究,也为抗肿瘤新药开发提供了新思路,推动了药物的研发。该文旨在对近年Wnt信号通路诱导EMT的研究做一综述。

Wnt信号通路在结肠癌中的表达及其作用机制

目的探讨Wnt信号通路在结肠癌中的表达及其相关的分子机制。方法用酶联免疫吸附法(ELISA)检测所有参与者(65例结肠癌和30例健康人)血清中半乳糖凝集素(galectin)-3的含量,观察galectin-3和人结肠癌发病的关系,荧光实时定量PCR检测人结肠癌组织和癌旁组织中相关基因的表达。Western印迹检测人结肠癌组织和癌旁组织中相关蛋白的表达水平,包括轴蛋白基因(AXIN)、β-catenin,c-myc和cyclin D1蛋白。结果血清中的galectin-3水平在结肠癌Ⅲ期患者血清中的含量较健康对照组明显升高(P<0.01)。结肠癌组织中AXIN mRNA表达水平下降,β-catenin mRNA表达水平不变但其下游分子c-myc和cyclin D1基因的表达水平升高。β-catenin、c-myc和cyclin D1蛋白水平均升高,Wnt信号通路明显激活。结论在结肠癌患者血清中galectin-3水平明显升高,AXIN表达水平降低,其可以活化Wnt信号通路,激活后的Wnt信号通路通过β-catenin上调细胞增殖相关因子c-myc和cyclin D1水平的升高,促进结肠癌细胞的增殖。

Wnt信号通路与骨关节炎

Wnt信号通路广泛地存在于各种属生物体中,调节控制着许多生命过程,如细胞形态与功能的分化及维持、免疫、应激、凋亡等。随着对其研究的不断深入,发现Wnt信号通路对早期软骨的化生与形成、体外软骨细胞的增殖与分化具有重要的作用,并已成为骨关节炎(osteoarthritis,OA)发病机制研究的新热点。