Targeting neuronal PAS domain protein 2 and KN motif/ankyrin repeat domains 1:Advances in type 2 diabetes therapy

This editorial summarizes the latest literature on the roles of neuronal PAS domain protein 2 and KN motif/ankyrin repeat domain 1 in type 2 diabetes(T2D).We highlight their involvement inβ-cell dysfunction,explore their potential as therapeutic targets,and discuss the implications for new treatment strategies.We offer valuable insights into relevant gene regulation and cellular mechanisms relevant for the targeted management of T2D.

HPV阳性宫颈癌组织中AIB1 mRNA和ANCO1 mRNA表达及临床意义

目的研究人乳头状瘤病毒(HPV)阳性宫颈癌组织中乳腺癌扩增基因1(AIB1)、锚蛋白重复结构域11(ANKRD11/ANCO1)表达与临床病理特征的关系及对术后复发的预测价值。方法选取2018年1月~2020年1月就诊于绵阳市第三人民医院的94例HPV阳性宫颈癌患者癌组织和癌旁组织,以同期50例HPV阴性宫颈癌组织为对照。采用实时荧光定量PCR(RT qPCR)检测HPV阳性宫颈癌癌组织和癌旁组织、HPV阴性宫颈癌组织中AIB1 mRNA,ANCO1 mRNA表达。采用Pearson分析HPV阳性宫颈癌癌组织中AIB1 mRNA与ANCO1 mRNA表达的相关性。采用Logistic回归分析筛选术后复发的影响因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线研究AIB1 mRNA,ANCO1 mRNA对患者术后复发的预测价值。结果HPV阳性宫颈癌癌组织中AIB1 mRNA(3.04±0.37)高于癌旁组织(0.87±0.21)及HPV阴性宫颈癌癌组织(1.02±0.33),ANCO1 mRNA(1.13±0.26)低于癌旁组织(1.91±0.35)及HPV阴性宫颈癌癌组织(1.82±0.36),差异具有统计学意义(t=68.499,53.137;23.649,17.434,均P<0.05)。HPV阳性宫颈癌癌组织中AIB1 mRNA与ANCO1 mRNA表达呈负相关(r=-0.714,P<0.001)。相比于FIGO分期ⅠA~ⅠB期、无淋巴结转移患者,肿瘤FIGO分期ⅡA期、淋巴结转移HPV阳性宫颈癌患者癌组织中AIB1 mRNA(3.88±0.32 vs 2.04±0.41,4.46±0.33 vs 2.16±0.46)较高,ANCO1 mRNA(0.67±0.29 vs 1.68±0.20,0.49±0.24 vs 1.53±0.32)较低,差异具有统计学意义(t=24.425,26.097;19.288,16.777,均P<0.001)。FIGO分期ⅡA期、淋巴结转移、AIB1 mRNA高水平[OR(95%CI):1.644(1.223~2.210);1.779(1.295~2.444),1.247(1.050~1.728)]是影响HPV阳性宫颈癌患者术后复发的危险因素,ANCO1 mRNA高水平[OR(95%CI):0.634(0.451~0.891)]是保护因素。AIB1mRNA,ANCO1 mRNA联合检测对HPV阳性宫颈癌患者术后复发预测AUC下面积(95%CI)为0.914(0.863~0.952),高于单指标检测[0.821(0.782~0.869),0.794(0.763~0.847)],差异具有统计学意义(Z=4.123,4.432,均P<0.001)。结论HPV阳性宫颈癌中AIB1 mRNA升高,ANCO1 mRNA降低,均参与HPV阳性宫颈癌的发生发展,两者联合对评估术后复发具有较高的预测价值。

结直肠癌组织中RREB1和ANKRD1的表达与临床病理特征和预后的相关性研究

目的探讨结直肠癌(colorectal cancer,CRC)组织ras反应元件结合蛋白1(ras-responsive element binding protein 1,RREB1),ankyrin重复结构域1(ankyrin repeat domain 1,ANKRD1)的表达及与临床病理特征和预后不良的关系。方法选取2013年1月~2016年12月复旦大学附属中山医院厦门医院收治的105例CRC患者,应用免疫组织化学SP法检测CRC患者癌组织和癌旁组织RREB1和ANKRD1蛋白表达,分析RREB1和ANKRD1蛋白表达与患者临床病理特征的关系,患者均随访5年,比较不同RREB1和ANKRD1表达患者的预后情况,并分析CRC患者预后不良的影响因素。采用Spearman相关系数分析RREB1与ANKRD1表达的相关性。结果CRC癌组织RREB1蛋白阳性率(59.05%)显著高于癌旁组织(27.61%),差异有统计学意义(χ^(2)=21.120,P=0.000)。CRC癌组织ANKRD1蛋白阳性率(31.43%)显著低于癌旁组织(60.95%),差异有统计学意义(χ^(2)=18.410,P=0.000)。TNM分期Ⅲ期、淋巴结转移N1~N2患者RREB1蛋白阳性率高于TNM分期Ⅰ~Ⅱ期、淋巴结转移N0患者,差异有统计学意义(χ^(2)=4.263,8.199,均P<0.05)。TNM分期Ⅲ期、淋巴结转移N1~N2患者ANKRD1蛋白阳性率低于TNM分期Ⅰ~Ⅱ期、淋巴结转移N0患者,差异有统计学意义(χ^(2)=5.515,7.411,均P<0.05)。RREB1高表达组5年生存率(54.84%)低于RREB1低表达组(74.42%),差异有统计学意义(χ^(2)=5.459,P=0.020);ANKRD1高表达组的5年生存率(78.79%)高于ANKRD1低表达组(55.56%),差异有统计学意义(χ^(2)=5.130,P=0.024)。RREB1高表达(HR=2.437,95%CI:1.113~4.684)、ANKRD1低表达(HR=0.573,95%CI:0.185~1.952)、TNM分期Ⅲ期(HR=2.202,95%CI:1.357~4.215)和淋巴结转移N1~N2(HR=1.247,95%CI:1.532~4.368)是CRC患者预后不良的危险因素(均P<0.05)。Spearman秩相关分析结果,CRC癌组织中RREB1与ANKRD1表达呈负相关(r=-0.389,P=0.036)。结论CRC癌组织中RREB1表达升高,而ANKRD1表达降低,二者共同参与CRC的发生发展,有望成为评估CRC患者预后的组织肿瘤标志物。

胰腺癌组织中IQGAP1和Gankyrin的表达及临床意义

目的:探讨胰腺癌组织中IQ结构域GTP酶激活蛋白1(IQGAP1)、癌性锚蛋白重复序列(Gankyrin)的表达及临床意义。方法:回顾性分析2011年1月—2014年1月武威市人民医院行胰腺癌根治术治疗的95例胰腺癌患者的病历及随访资料,免疫组织化学染色法检测正常胰腺组织、胰腺癌组织及癌旁组织中IQGAP1和Gankyrin的表达,分析IQGAP1和Gankyrin表达与胰腺癌临床病理参数的关系,采用Kaplan-Meier生存曲线分析不同IQGAP1和Gankyrin表达患者的总生存率的差异,Cox比例风险回归模型分析患者预后的影响因素。结果:与癌旁组织和正常胰腺组织相比,胰腺癌组织中IQGAP1和Gankyrin表达均上调(P<0.05)。IQGAP1和Gankyrin表达均与胰腺癌TNM分期、分化程度和糖类抗原199(CA199)表达相关(P<0.05)。IQGAP1阳性、Gankyrin阳性患者的5年生存率均明显低于阴性患者(P<0.05);Cox比例风险回归分析结果显示,TNM分期、IQGAP1表达、Gankyrin表达和CA199表达均是胰腺癌患者预后的独立危险因素(HR=1.250、13.316、3.542、4.089,P<0.05)。结论:胰腺癌组织中IQGAP1和Gankyrin表达上调,IQGAP1和Gankyrin表达与胰腺癌患者生存以及预后相关,可能作为胰腺癌患者的预后预测因子,辅助胰腺癌的诊断和临床治疗。

喹硫平对不同ANKK1 rs1800497基因型精神分裂症患者疗效和副反应及社会功能的影响

目的探讨喹硫平对不同锚蛋白重复和激酶域1(ANKK1)rs1800497基因型精神分裂症(SCH)患者疗效、副反应及社会功能的影响。方法收集50例男性SCH患者入院时一般临床资料[年龄、教育程度、婚姻、居住情况、抽烟史、饮酒史、是否为首发、首发年龄、住院次数、家族史、诊断分型、总病程、身高、体质量、体质量指数(BMI)等];取治疗前患者口腔黏膜脱落细胞,采用DNA测序法检测ANKK1 rs1800497位点的多态性(AG、GG及AA型);患者口服喹硫平片3个月(起始剂量0.1 g/d,2周内调整到治疗量0.3~0.6 g/d),抽取治疗前和治疗3个月时晨起空腹静脉血,检测血常规[红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、白细胞(WBC)及血小板(PLT)]、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]、肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]、血脂[甘油三酯(TG)、胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)]、空腹血浆血糖(Glu)及泌乳素(PRL),同期行心电图检测;采用阳性和阴性症状量表(PANSS)及功能大体评定量表(GAF)、个人和社会功能量表(PSP)评估患者治疗前和治疗3个月时精神症状的严重程度及社会功能,采用副反应量表(TESS)评估患者治疗3个月时药物副反应情况。结果所有患者据DNA测序法检测出ANKK1 rs1800497基因型AG、GG及AA型分别有23、15及12例;治疗后,AA型患者阳性症状因子分、阴性症状因子分、一般精神症状因子分、PANSS总分的均分分别高于AG型和GG型(P<0.05);治疗后,AA型患者血清PRL分别高于AG型和GG型(P<0.05),QT间期低于AG型(P<0.05),GAF和PSP均分分别低于AG型和GG型(P<0.05)。结论ANKK1 rs1800497基因多态性与SCH患者使用喹硫平治疗的疗效、副反应及社会功能有关。

孕妇胎盘多巴胺D2受体、锚蛋白重复和激酶域1表达与妊娠期糖尿病巨大儿的关系

目的探究妊娠期糖尿病(GDM)孕妇胎盘组织中多巴胺D2受体(DRD2)、锚蛋白重复和激酶域1(ANKK1)的表达情况,及二者与GDM巨大儿的关系。方法选取2018年3月至2020年12月在西北妇女儿童医院足月分娩的185例孕妇为研究对象,按照孕妇是否存在GDM、新生儿是否为巨大儿分为对照组(无GDM、新生儿体质量正常)、正常巨大儿组、GDM正常体质量组及GDM巨大儿组。分别采用免疫组化法及qRT-PCR法检测胎盘组织中DRD2、ANKK1蛋白及mRNA表达,并采用Pearson法分析DRD2、ANKK1表达与GDM巨大儿的相关性,采用logistic回归分析影响GDM孕妇生产巨大儿的因素。结果对照组、正常巨大儿组、GDM正常体质量组、GDM巨大儿组胎盘组织中DRD2蛋白阳性率分别为87.76%(43/49)、74.47%(35/47)、62.22%(28/45)、52.27%(23/44),DRD2 mRNA分别为(1.03±0.06)、(0.86±0.14)、(0.71±0.15)、(0.58±0.11),四组胎盘组织中DRD2蛋白阳性率及mRNA水平由高到低分别是对照组、正常巨大儿组、GDM正常体质量组和GDM巨大儿组,四组比较差异有统计学意义(P<0.05),且DRD2 mRNA水平组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05);对照组、正常巨大儿组、GDM正常体质量组、GDM巨大儿组胎盘组织中ANKK1蛋白阳性率分别为44.90%(22/49)、59.57%(28/47)、71.11%(32/45)、81.82%(36/44),ANKK1 mRNA分别为1.01±0.05、1.24±0.27、1.53±0.39、1.82±0.46,四组胎盘组织中ANKK1蛋白阳性率及mRNA水平由高到低分别是GDM巨大儿组、GDM正常体质量组、正常巨大儿组和对照组,四组比较差异有统计学意义(P<0.05),且ANKK1 mRNA水平组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关性分析显示,胎盘组织中DRD2表达与新生儿体质量呈负相关(r=-0.32,P=0.021),ANKK1表达与新生儿体质量呈正相关(r=0.34,P=0.016)。logistic回归分析结果显示,DRD2 mRNA、ANKK1mRNA均为GDM孕妇生产巨大儿的影响因素。结论GDM孕妇胎盘组织中DRD2呈低表达,ANKK1呈高表达,二者水平均与新生儿体质量相关。

Kankl抑制肿瘤的机制研究进展

KN基序和锚蛋白重复结构域1(Kank1)与肿瘤关系密切,其在大多数肿瘤中表达下降或缺失,而启动子甲基化是Kank1表达下降或缺失的重要原因。Kank1在不同组织来源的恶性肿瘤中发挥抑制作用,其可以通过各种信号通路、下游分子抑制肿瘤的增殖、转移、侵袭,促进肿瘤的凋亡。因此,Kank1的低表达与肿瘤的不良预后密切相关,其可能成为恶性肿瘤预后、早期诊断的分子指标以及肿瘤靶向药物的治疗靶点。未来对Kank1进行深入研究,不仅有助于更好地了解肿瘤的发生和发展机制,也为恶性肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路和方法。

胃癌组织FIBCD1、ANKRD49表达与临床病理特征和预后的关系研究

目的 分析胃癌组织中含纤维蛋白原C结构域蛋白1(FIBCD1)及锚蛋白重复结构域49 (ANKRD49)表达及与临床病理特征和预后的关系。方法 选取2015年1月至2018年1月该院收治的132例胃癌患者。以免疫组化染色法检测其胃癌组织和癌旁组织(距癌组织边缘2 cm以上)中FIBCD1、ANKRD49的表达情况。采用Spearman相关分析FIBCD1与ANKRD49的相关性。分析胃癌组织中FIBCD1、ANKRD49的表达与临床病理特征的关系。采用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank检验分析不同FIBCD1、ANKRD49表达情况胃癌患者生存情况。采用COX比例风险回归模型分析影响胃癌患者预后的危险因素。结果 胃癌组织中FIBCD1、ANKRD49阳性表达率显著高于癌旁组织(P<0.05)。胃癌组织中FIBCD1与ANKRD49表达呈正相关(r=0.522,P<0.001)。不同TNM分期、肿瘤浸润深度的患者胃癌组织中FIBCD1、ANKRD49阳性表达率差异均有统计学意义(P<0.05)。FIBCD1、ANKRD49阳性表达患者3年生存率均低于FIBCD1、ANKRD49阴性表达患者(P<0.05)。TNM分期Ⅲ期、肿瘤浸润深度T3~T4、FIBCD1阳性表达、ANKRD49阳性表达是影响胃癌患者预后的危险因素(P<0.05)。结论 胃癌组织中FIBCD1、ANKRD49阳性表达率升高,二者与TNM分期、肿瘤浸润深度有关,且可影响胃癌患者预后。

ANKK1基因多态性与对纳洛酮治疗安眠药中毒疗效的影响

目的探讨锚蛋白重复和激酶域1（ANKK1）基因多态性与纳洛酮治疗安眠药中毒疗效的影响及临床意义。方法运用聚合酶链反应扩增及单核苷酸多态性的分子生物学技术，对应用纳洛酮治疗安眠药中毒患者78例和78例正常人ANKK1基因的rs4938015、rs7118900、rs2734849、rs1800497多态性分型，并对ANKK1基因多态性与纳洛酮治疗安眠药中毒之间关系进行比较分析。结果在纳洛酮治疗安眠药中毒后2h患者GCS评分的数值比较，rs2734849位点差异有统计学意义（F=5．89，P〈0．05），且rs2734849位点中以纯合子T／T评分数值更高；各SNP位点与疗效的关系比较，rs2734849位点差异有统计学意义（X^2=8．72，P〈0．05），其余各位点比较差异无统计学意义。结论ANKK1基因与纳洛酮治疗安眠药中毒的疗效存在明显的相关性。

敲低ASAP1降低结核分枝杆菌感染小鼠RAW264.7细胞的迁移能力

目的观察含SH3结构域-ADP-核糖基化因子(Arf)GTP酶激活蛋白-锚蛋白重复序列和PH结构域1(ASAP1)介导小鼠RAW264.7巨噬细胞对结核分枝杆菌感染过程的影响以及ASAP1对巨噬细胞迁移能力的影响。方法建立ASAP1敲低的RAW264.7细胞系,感染结核分枝杆菌H37Ra后,利用荧光共聚焦显微镜和平板计数方法对胞内细菌的载量进行检测,采用TranswellTM法检测ASAP1敲低细胞的迁移能力。结果与对照组细胞相比,ASAP1敲低的RAW264.7细胞感染H37Ra后胞内细菌载量增多,且细胞迁移能力降低。结论敲低ASAP1降低RAW264.7细胞的迁移能力。

FIH与锚蛋白重复序列结构域

缺氧诱导因子抑制因子(FIH)是体内调节缺氧诱导因子1(HIF-1)转录活性的主要因子之一。近年FIH研究中最引人注意的是一组含有锚蛋白重复序列结构域的底物蛋白质,这组蛋白普遍存在并参与多种生理功能,其含多个FIH羟化位点,但具有不完全羟化及优势底物的特征,又与FIH、HIF-1之间存在错综复杂的关系。

锚蛋白重复和激酶域1基因多态性与精神分裂症的关联研究

目的 探讨锚蛋白重复和激酶域1（ANKK1）基因多态性与精神分裂症的相关性.方法 收集符合美国DSM-Ⅳ精神分裂症诊断标准的112个先证者及其父母组成的核心家系,运用聚合酶链反应扩增及单核苷酸多态性的分子生物学技术,对ANK K1基因的rs4938015、rs7118900、rs2734849、rs1800497多态性分型,进行精神分裂症与锚蛋白重复和激酶域1基因多态性的关联分析和单体型相对风险率分析.结果 rs2734849等位基因与精神分裂症相关联（P=0.026）,其中等位基因T是保护因素（Z=-2.19）,A为危险因素（Z=2.19）;rs4938015、rs7118900、rs1800497与精神分裂症无关联.三种单体型rs7118900-rs2734849的G/A、rs 2734849-rs1800497的A/C、rs7118900-rs2734849-rs1800497中的G/A/C与精神分裂症有关联（P值分别为0.032,0.041,0.046,基因型频率分别为0.36,0.29,0.17）.结论 ANKK1基因与精神分裂症相关联.

鸟苷酸结合蛋白5和二磷酸腺苷核糖化因子鸟苷酸激酶1基因在肺结核患者和潜伏结核感染人群中的表达研究

目的探讨鸟苷酸结合蛋白5（GBP5）和二磷酸腺苷核糖化因子鸟苷酸激酶1（ASAP1）基因在肺结核患者及潜伏结核感染人群中的表达情况。 方法选取2016年8月至2017年5月确诊肺结核患者40例（肺结核组）、潜伏结核感染患者40例（潜伏结核感染组）及健康对照者40例（健康对照组），取入选者外周抗凝血4 ml，应用实时荧光定量逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测这三组人群GBP5、ASAP1基因表达情况。 结果肺结核组、潜伏结核感染组和健康对照组GBP5基因相对表达量分别为1.58 ± 0.80、1.09 ± 0.68和1.04 ± 0.61，差异有统计学意义（F=7.23，P=0.001）；肺结核组GBP5基因相对表达量高于潜伏结核感染组（t=2.93，P=0.004）和健康对照组（t=3.40，P=0.010），差异有统计学意义；潜伏结核感染组GBP5基因相对表达量与健康对照组比较差异无统计学意义（t=0.39，P=0.700）。三组ASAP1基因表达量比较差异无统计学意义（F=0.26，P=0.770）。 结论GBP5基因表达在肺结核患者、潜伏结核感染患者和健康对照者中存在差异，GBP5基因检测可能筛选出潜伏结核感染人群，可作为筛选潜伏结核感染人群的标志物。

环状RNA ADP核糖基化因子GTP酶激活蛋白调控类风湿关节炎滑膜成纤维细胞增殖及迁移机制

目的探讨环状RNA(circRNA)ADP核糖基化因子GTP酶激活蛋白(ASAP1)调控类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞(SFs)增殖及迁移机制。方法提取RA及关节外伤患者SFs行后续实验。分别用Lipofectamine 3000将si-NC、si-circASAP1、miR-NC、miR-144-3p mimics、pcDNA-NC、pcDNA-circASAP1、抗miR-NC与si-circASAP1、抗miR-144-3p与si-circASAP1分别转染RA-SFs(记为si-NC组、si-circASAP1组、miR-NC组、miR-144-3p组、pcDNA-NC组、pcDNA-circASAP1组、抗miR-NC+si-circASAP1组、抗miR-144-3p+si-circASAP1组)。未转染RA-SFs记为对照组(NC组)。细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测细胞增殖;实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测circASAP1和微小核糖核酸144-3p(miR-144-3p)表达;蛋白质印迹法检测基质金属蛋白酶2(MMP-2)及基质金属蛋白酶9(MMP-9)蛋白表达;Transwell检测细胞迁移;双荧光素酶报告基因实验检测circASAP1靶向调控miR-144-3p表达。两组间比较采用t检验;多组间比较用单因素方差分析(两组间比较用SNK-q检验)。结果RA患者滑膜组织及SFs中circASAP1表达高于关节外伤患者滑膜组织及SFs(滑膜组织2.46±0.28比1.00±0.12,SFs中3.16±0.15比1.00±0.11),miR-144-3p低于关节外伤患者滑膜组织及SFs(滑膜组织0.43±0.11比1.00±0.15,SFs中0.38±0.03比1.00±0.08),差异有统计学意义(t=40.949、26.182,P<0.05)。si-circASAP1组RA-SFs的circASAP1、MMP-2、MMP-9表达、细胞活力和细胞迁移数均低于NC组和si-NC组(0.47±0.03比1.00±0.07、1.02±0.10,0.41±0.03比0.83±0.07、0.81±0.06,0.35±0.03比0.77±0.06、0.75±0.06,0.57±0.05比1.12±0.07、1.11±0.09,97.00±7.23比194.00±13.25、203.00±11.54),差异有统计学意义(F=166.272、161.234、187.111、194.126、258.352,P<0.05)。miR-144-3p组RA-SFs的miR-144-3p表达高于miR-NC组(2.09±0.15比1.00±0.09),MMP-2、MMP-9表达、细胞活力和细胞迁移数均低于miR-NC组(0.37±0.02比0.83±0.07、0.31±0.02比0.74±0.06、0.62±0.05比1.21±0.07、115.00±7.36比197.00±12.51),差异有统计学意义(t=18.693、18.956、20.397、20.541、16.949,P<0.05)。抗miR-144-3p+si-circASAP1组RA-SFs中miR-144-3p表达量低于抗miR-NC+si-circASAP1组(0.49±0.05比1.00±0.07),MMP-2、MMP-9蛋白表达、细胞活力及细胞迁移数高于抗miR-NC+si-circASAP1组(0.89±0.06比0.40±0.03、0.72±0.07比0.34±0.02、1.02±0.08比0.57±0.04、188.00±10.67比95.00±6.13),差异有统计学意义(t=17.786、21.913、15.659、15.194、22.673,P<0.05)。结论RA患者circASAP1表达增高而miR-144-3p表达降低,抑制circASAP1通过上调miR-144-3p可降低SFs增殖和迁移能力。