Balofloxacin在小鼠、大鼠和狗体内药代动力学

balofloxacin(CAS127294-70-6,Q-35),化学名1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲氨哌-1)-4氧喹啉-3-羧酸二水合物,是一种广谱抗革兰阳性和阴性菌的喹诺酮类药物,Nakagawa等对balofloxacin在小鼠、大鼠和狗体内药代动力学进行了研究.

固相萃取高效液相色谱法测定人血浆中的巴洛沙星

建立了测定人血浆中巴洛沙星含量的固相萃取高效液相色谱紫外检测方法。采用pH4．5的磷酸盐缓冲液并经Waters Oasis HLB固相萃取小柱对血浆样品进行预处理。以环丙沙星作内标，以十二烷基磺酸钠溶液（取560mL水加入3．2g十二烷基磺酸钠）-乙腈（体积比为56：44，用磷酸调pH至3．0）为流动相，在Diamonsil C18色谱柱（150mm×4．6mm，5μm）上进行分离。方法的线性范围为25～3200μg／L，线性关系良好（r=0．9996）；巴洛沙星的检出限（S／N≥3）为5μg/L；方法的准确度为100．3％-103．8％；平均提取回收率为57．5％～77．0％，相对标准偏差小于5．1％。方法准确、灵敏，可满足血药浓度监测和药代动力学参数测试的需求。

巴洛沙星的合成

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在乙酐中与硼酸螯合后与3-甲胺基哌啶缩合,再经水解得到氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星,总收率74.4%。其合成关键中间体3-甲胺基哌啶可用g-丁内酯经胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到,收率11.5%。

巴洛沙星与牛血清白蛋白相互作用的研究

应用荧光法研究了在不同酸度条件下,巴洛沙星(balofloxacin,BLFX)与牛血清白蛋白(BSA)的荧光猝灭现象,利用荧光猝灭双倒数图计算了巴洛沙星与牛血清白蛋白之间的结合常数,根据F rster非辐射能量转移机制计算出巴洛沙星在牛血清白蛋白上的结合距离,并根据热力学参数确定了巴洛沙星与牛血清白蛋白之间的作用力类型,同时采用同步荧光技术考察了巴洛沙星对BSA构象的影响。

RP-HPLC法测定巴洛沙星胶囊的含量及有关物质

目的:采用反相液相色谱法测定巴洛沙星胶囊含量及有关物质。方法:采用 PICO TAG ^(TM)C_(18)色谱柱(5μm,3.9mm×150mm),以乙腈-水-十二烷基硫酸钠(400∶600∶2.5,用磷酸调节pH为3.0)为流动相;流速1.0mL·min^(-1);检测波长为290nm,柱温:室温;进样量:20μL。结果:在该色谱条件下,巴洛沙星浓度在15-35μg·mL^(-1)范围内具有良好的线性关系,r=0.9999,精密度 RSD 为0.81%(n=6);巴洛沙星胶囊含量测定高、中、低3种浓度的回收率分别为98.3%,100.4%,99.9%;RSD分别为0.56%,0.62%,0.54%。结论:本法简便、快速、准确,专属性好。

巴罗沙星与DNA的相互作用及Mg^(2+)的影响

目的研究巴罗沙星与 DNA 的分子作用机制和 Mg^(2+)对巴罗沙星与 DNA 相互作用的影响。方法利片J荧光光谱研究巴罗沙星与 DNA 的作用强度并计算热力学数据ΔH;利用紫外光谱、黏度测定、竞争实验、与变性 DNA作用的比较等方法确定巴罗沙星与小牛胸腺 DNA 的相互作用方式;利用荧光光谱考察 Mg^(2+)对巴罗沙星与小牛胸腺DNA 相互作用的影响。结果 DNA 对巴罗沙星的荧光猝灭常数为(5.43±0.07)×10~3L·mol^(-1),ΔH=-8.03 kJ·mol^(-1);Mg^(2+)使巴罗沙星与 DNA 的作用增强。结论巴罗沙星以沟槽键合方式与 DNA 相瓦作用;Mg^(2+)对巴罗沙星与 DNA 的结合有中介作用。

HPLC-荧光法测定大鼠血浆中巴罗沙星的含量及其药代动力学研究

目的 :建立了大鼠血浆中巴罗沙星浓度的HPLC 荧光测定方法 ,研究巴罗沙星在大鼠体内药代动力学行为。方法 :色谱柱为C18Hypersil(大连依立特 ) ,5 μm ,10 0mm× 4 6mm ,I D ,流动相为 0 0 5mol/L的KH2 PO4(磷酸调pH =3) 乙腈 ( 80∶2 0 ,v/v) ,荧光检测激发波长 2 95nm、发射波长 5 0 0nm ,测定了大鼠静脉注射巴罗沙星 2 0 ,10 ,5mg/kg后血药浓度 时间过程和蛋白结合率。结果 :最低检测浓度 0 0 78μg/ml,回收率大于 80 % ,日间和日内的变异系数小于 5 % ,线性范围为 0 0 78～ 2 0 0 0 μg/ml,符合生物样品分析的要求。大鼠静脉注射巴罗沙星 2 0 ,10和 5mg/kg后 ,T1/ 2 β分别为 8 95、7 78和 5 10h。AUC0→t分别为 2 6 0 2、17 2 3和 6 79μg·h/ml。峰浓度分别为 9 5 9、6 19和 2 4 4 μg/ml。巴罗沙星与大鼠蛋白结合率为 ( 35 6 0± 7 90 ) %。 结论 :建立的HPLC 荧光法适合于巴罗沙星动物体内药代动力学研究。

巴洛沙星片治疗急性泌尿系统感染105例的随机对照研究

目的:评价国产巴洛沙星治疗急性泌尿系统感染的有效性及安全性。方法:采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照研究方法。214例急性泌尿系统感染病人随机分为2组。试验组(n=105)男性22例,女性83例,年龄(40±s 14)a;对照组(n=109)男性20例,女性89例,年龄(39±12)a。试验组予巴洛沙星100 mg,对照组予左氧氟沙星100 mg,均口服,bid,疗程5～14 d。观察2组治疗前后症状、体征、尿常规、尿细菌培养等的变化。结果:试验组和对照组总治愈率、有效率分别为77.1%、96.2%和81.8%、97.3%,2组差异无显著意义(P>0.05)。2组细菌清除率为95%和94%,无显著差异(P>0.05)。2组不良反应发生率为8.2%和8.9%(P>0.05),主要表现为恶心、腹泻和转氨酶暂时性升高。结论:国产巴洛沙星可有效治疗急性泌尿系统感染。

巴洛沙星的生产新工艺

结合生产中的实际情况,对现有合成路线进行了优化设计,探索出了适合工业化生产的巴洛沙星的新工艺。用螯合法把化合物1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(DFQ-Et)螯合制得硼螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯)[DFQ-B(OAc)_2],再与3-甲氨基哌啶缩合,水解得到巴洛沙星,总收率75.2%。并对巴洛沙星进行了结构表征,该工艺反应条件温和,原料易得,操作简便,产率高,成本较低,适合工业化生产。

巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌感染性疾病多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验

目的评价国产巴洛沙星片治疗轻、中度泌尿系统细菌感染性疾病的临床疗效与安全性。方法采用多中心、双盲双模拟、平行、随机阳性药对照实验设计。以左氧氟沙星为对照药。巴洛沙星为试验药。巴洛沙星100mg·每日2次；左氧氟沙星200mg，每日2次．疗程均为7～10d。结果本研究人组病例数共210例。巴洛沙星组及左氧氟沙星组各105例，其中巴洛沙星组FAS分析104例．PPS分析100例；左氧氟沙星组FAS分析103例，PPS分析103例。疗程结束时，FAS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为69．23％和95．19％。左氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67．96％和97．09％；PPS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为70．00％和97．00％，左氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67．96％和97．09％；两组的痊愈率和有效率无明显统计学差异（P〉0．05）。两组细菌清除率分别为93．18％和90．70％，两组组间比较也无显著性差异（P〉0．05）。不良反应主要表现为白细胞减少、胃肠道反应、直接胆红紊升高、尿检异常。两组无显著性差异（P〉0．05）。两组均未见严重不良事件发生。结论国产巴洛沙星片治疗泌尿系统轻、中度感染疗效确切，安全性好。

单剂量和多剂量巴洛沙星片在健康人体内的药动学特征

目的研究巴洛沙星片在10名健康志愿者体内的药动学特征。方法5名男性、5名女性健康志愿者单剂量和多剂量口服巴洛沙星片100 mg,采用Waters OASISTMHLB固相萃取小柱提取样品,反相高效液相色谱法测定血药浓度。结果主要药动学参数:单剂量为女t1/2(7．26±2．02)h、ρmax(1 229．93±419．98)μg·L-1、AUC0→48(10 031．56±2 856．78)μg·h·L-1;男t1/2(10．21±1．93)h、ρmax(989．37±219．62)μg·L-1、AUC0→48(9 783．05±879．95)μg·h·L-1。多剂量为女t1/2(8．53±1．84)h,ρav (690．28±150．0)μg·L-1,AUCss(8 283．30±1 800．08)μg·h·L-1,DF(1．68±0．68);男t1/2(8．72±1．23)h、ρav(784．74±82．62)μg·L-1、AUCss(9 416．93±991．41)μg·h·L-1、DF(1．19±0．15)。结论用DAS 2．0软件进行房室模型拟合,巴洛沙星体内过程符合一级消除二室模型,每次100mg,bid连续5 d,可达到稳定有效血药浓度。

3-甲氨基哌啶二盐酸盐的合成

研究了巴洛沙星中间体3-甲氨基哌啶的合成工艺。以烟酰胺为起始原料,经Hofmann降解、甲酰化、LiAlH4还原、Na/EtOH还原和盐酸中和得标题化合物,总收率70%。用核磁共振氢谱对各步反应产物的结构进行了表征,用高效液相色谱分析了产品的纯度。

巴罗沙星片与胶囊人体生物利用度研究

目的比较巴罗沙星胶囊剂与片剂在健康人体内的生物等效性。方法20名健康志愿者采用双周期交叉试验,单剂量空腹口服巴罗沙星胶囊和巴罗沙星片各200mg,HPLC法测定其血清中巴罗沙星浓度,血药浓度-时间数据经DAS2.0统计软件处理,计算主要药动学参数,并进行两种制剂的生物等效性评价。结果巴罗沙星胶囊和巴罗沙星片的主要药动学参数分别为:t_(1/2) (5.666±1.085)和(7.020±2.658)h、c_(max)(2.912±0.848)和(2.637±0.780)μg/ml、t_(max)(1.238±0.631)和(1.400±0.615)h、AUC_(0～48)(18.987±4.284)和(20.737±9.681)(μg·h)/ml。巴罗沙星胶囊的相对生物利用度为(105.30±43.47)%。结论巴罗沙星片剂与胶囊剂具有生物等效性。

巴洛沙星对泌尿道病原菌的体外抗菌活性

目的:评价巴洛沙星对泌尿道病原菌的体外抗菌活性。方法:收集泌尿道感染病人尿液中所分离到的249株病原菌,其中革兰阳性菌90株(金黄色葡萄球菌30株、表皮葡萄球菌27株、粪肠球菌18株、B溶血性链球菌15株)、革兰阴性菌159株(大肠埃希菌84株、肺炎克雷伯菌20株、肠杆菌属25株、奇异变形杆菌15株、铜绿假单胞菌15株),采用琼脂二倍稀释法,测定巴洛沙星与左氧氟沙星对该249株泌尿道病原菌的最低抑菌浓度(MIC)。结果:巴洛沙星对革兰阳性菌的MIC_(90)(2～8 mg·L^(-1))是左氧氟沙星MIC_(90)(2～16 mg·L^(-1))的1/4～1/2或相等,对革兰阴性菌的MIC_(90)(4～32 mg·L^(-1))是左氧氟沙星MIC_(90)(2～16 mg·L^(-1))的2～4倍或相等。结论:巴洛沙星对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有抗菌活性,其中对革兰阳性菌的作用稍强于或等于左氧氟沙星,对革兰阴性菌的作用等于或稍弱于左氧氟沙星。

新一代氟喹诺酮类抗菌素——巴洛沙星的合成

目的合成新一代氟喹诺酮类抗菌素———巴洛沙星。方法以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸为起始原料,在硼酸酯的作用下与3-甲胺基哌啶二醋酸盐缩合得到目标产物———巴洛沙星。以3-氨基吡啶为原料,分别通过甲酰化反应、氢化铝锂还原和原甲酸三乙酯缩合、硼氢化钠还原两种方法得到3-甲胺基吡啶,最后经催化氢化得到中间体3-甲胺基哌啶。结果合成巴洛沙星的总收率为60%,两种方法合成3-甲胺基哌啶的总收率分别为16%和32%。结论改进了合成路线,降低了成本,有助于巴洛沙星的合成。

单剂量巴洛沙星片在健康人体的药代动力学

目的研究巴洛沙星片(喹诺酮类抗生素)在健康志愿者体内的药代动力学。方法采用随机开放的三周期交叉试验设计,健康志愿者12例随机分成3组,分别单剂量交叉口服巴洛沙星100、200、400mg,以反相高效液相色谱法测定给药后不同时间点巴洛沙星的血浆浓度,血药浓度经DAS软件处理。结果巴洛沙星的主要药代动力学参数:Cmax分别为(0.93±0.30)、(1.97±0.60)、(3.54±0.83)mg.L-1,t1/2分别为(8.78±2.65)、(8.11±1.42)、(7.68±1.31)h,AUC0～t分别为(9.9±1.4)、(20.38±3.20)、(40.02±5.54)mg.h.L-1,AUC0～∞分别为(10.41±1.44)、(21.19±3.16)、(44.07±7.29)mg.h.L-1。结论单剂量口服巴洛沙星片,其消除半衰期t1/2与给药剂量无关;而Cmax、AUC0～t、AUC0～∞与剂量呈明显相关性,且随给药剂量的增大而增加。表明巴洛沙星在体内为线性动力学特征。

巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌性感染的多中心随机双盲对照临床试验

目的评价巴洛沙星片治疗泌尿系统急性细菌性感染的安全性和有效性。方法采用多中心、双盲双模拟、随机、阳性药物平行对照试验设计。共入选221例,其中可评价疗效病例209例,巴洛沙星组102例,左氧氟沙星组107例。巴洛沙星组予巴洛沙星片200 mg,hid,左氧氟沙星组予左氧氟沙星片200 mg,bid,2组疗程均为7～14 d。结果巴洛沙星组临床总有效率和痊愈率分别为98.0%和87.2%,细菌清除率为100%;左氧氟沙星组临床总有效率和痊愈率分别为100.0%和87.9%,细菌清除率为100%。巴洛沙星组和左氧氟沙星组药物不良反应发生率分别为4.8%和0.9%。2组比较均无显著差异(P>0.05)。结论巴洛沙星治疗急性细菌性泌尿系统感染安全、有效。

磺丁基醚-β-环糊精在巴洛沙星滴眼液制备中的应用

目的探讨磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)在巴洛沙星滴眼液制备中应用的可行性与优势。方法制备处方中含或不含SBE-β-CD的巴洛沙星滴眼液;分别以紫外分光光度法与高效液相色谱法测定滴眼液中的药物含量与有关物质;对比研究处方中含或不含SBE-β-CD的滴眼液的强光照射稳定性、高热稳定性以及对家兔眼部的刺激性。结果处方加入SBE-β-CD可显著降低药物的眼部刺激性,并显著增加巴洛沙星滴眼液在强光照射下的稳定性。结论 SBE-β-CD具有增加药物稳定性的作用。

RP-HPLC测定巴洛沙星的人体血药浓度及生物等效性研究

目的建立人血浆中巴洛沙星的HPLC测定法,研究巴洛沙星胶囊健康人体相对生物利用度。方法采用双周期自身交叉对照试验设计,20名健康志愿者口服受试巴洛沙星胶囊和参比巴洛沙星片各200 mg后采用HPLC测定血浆药物浓度。色谱柱为Lichmspher ODS(4.6 mm×25 cm,5μm)柱,流动相为水-乙腈-三乙胺-冰醋酸(78:22:1:1),紫外检测波长295 nm。结果巴洛沙星在0.03～4.0 mg·L^(-1)内线性关系良好(r=0.9997),提取回收率为85.37%～88.34%,相对回收率为98.45%～103.63%。受试、参比制剂的主要药动学参数如下:t_(1/2)(8.59±1.48)和(8.79±1.43)h,t_(max) (1.0±0.5)和(1.1±0.5)h,ρ_(max)(2.09±0.76)和(1.95±0.56)mg·L^(-1),AUC_(0-36h)(15.15±2.98)和(16.77±11.36)mg·h·L^(-1),AUC_(0-∞)(16.00±3.13)和(18.64±11.72)mg·h·L^(-1),经对数转换根据两种制剂血药浓度-时间曲线下面积计算国产巴洛沙星胶囊剂相对生物利用度为(99.1±14.0)%。经方差分析及双单侧t检验,显示两制剂无显著性差异,具有生物等效性。结论此法简便、灵敏、准确、稳定,可用于体内药物分析,巴洛沙星胶囊和巴洛沙星片具有生物等效性。