上海医药工业研究院近年来化学药物合成工艺研究进展

上海医药工业研究院最近10年,在化学药物合成工艺的研究方面取得了一定成绩,其中3个项目获国家科技进步二等奖,3个项目获上海市科技进步一等奖。本文主要依据我院近十年来已公开发表的论文,分3部分进行总结和讨论:1.保留原路线的工艺改进,涉及下列药物的合成方法 :奥氮平、比阿培南、群多普利、阿戈美拉汀、吉非替尼、米诺膦酸、替罗非班、缬沙坦、阿福特罗、瑞他莫林、尼洛替尼、阿瑞匹坦、马西替坦、右哌甲酯、麻黄碱和依折麦布;2.重新设计合成路线,包括非那嗪奈、替比夫定、决奈达隆、沃替西汀、雷美替胺、西格列汀、达泊西汀、SIPI-4884、泊马度胺、罗氟司特、卡利拉嗪、吡喹酮等12个药物的合成;3.有机反应方法学研究。

连续结晶在医药工业中的应用

当前制药工业主要为间歇过程,因此将整个制药行业转化为连续生产可以大大提升生产效率、灵活性和产品质量。作为制药工业中一种重要的单元操作,结晶过程的连续化对整个制药过程有很大影响,本文介绍了制药工业的连续化,连续结晶的研究进展,展望了其应用前景。

中国被毛孢菌丝体提取物抗肾损伤作用体内外实验研究

目的探讨中国被毛孢菌丝体提取物(HSW)抗肾损伤的药理作用。方法采用体外培养的人肾小管上皮细胞株(HK2)模型,观察HSW对马兜铃酸(AA)造成的HK2细胞损伤的逆转作用,及对于肾衰竭相关功能指标的影响。并在庆大霉素致大鼠急性肾衰竭(ARF)模型上验证HSW的作用。结果 HSW可以逆转AA对HK2细胞所造成的损伤,有效地抑制AA引起的HK2细胞TGFβ1、PAI-1 mRNA表达的上调,并可保护庆大霉素造成的大鼠急性肾损伤。结论 HSW对肾损伤的体内外模型有较好的药理作用。

类风湿关节炎中血管新生调节网络及其药物研究启发

类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，它的发病机制还未完全了解。其病理特点是：滑膜增生、血管新生以及血管翳形成。滑膜增生导致低氧，刺激血管新生，血管新生介导淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等向滑膜迁移形成血管翳，血管翳阻断骨通过滑膜获取营养，激活破骨细胞分化，导致骨和软骨的侵蚀，关节破坏。血管生长是炎性关节炎早期极其重要的阶段。治疗类风湿关节炎的药物从以前的非特异性抗炎药转向特异性抗炎药（如TNF-α阻断剂），现在，又开始研发作用于炎症信号通路的小分子药物（如Janus 激酶抑制剂）。但是存在严重副反应以及某些个体并不反应的缺陷。所以，了解血管新生在类风湿关节炎中的机制以及研发以此为靶点的药物，引领类风湿关节炎治疗的发展是非常必要的。

中药及天然药物中抗糖尿病活性成分研究进展

目前糖尿病已成为危害人类健康的世界第三大疾病,而中药和天然药物中存在大量抗糖尿病有效成分,主要包括黄酮类、生物碱类、多糖类、皂苷类、萜类、不饱和脂肪酸类等等,本文查阅近年来国内外相关文献,对中药和天然药物中存在的抗糖尿病活性成分作一综述。

降血脂药物研究进展

综述了近年来降血脂药物的研究进展,包括他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂等。

新世纪以来全球新型抗菌药物研发及前沿研究进展

细菌耐药性是21世纪全球关注的热点。"今天不采取行动,明天就无药可用"已经成为全球的共识。本世纪初以来,在各国政府的政策引导和推动下,和学术界及工业界的共同努力下,新上市的抗生素数量和质量都有所提升。特别是在生命科学和生物技术的发展和引领下,新的抗菌药物和治疗方式呈现着强劲的发展态势。本文就新世纪以来上市的和处于三期临床的抗菌药物,以及正在研发的新型非传统抗菌药物替代品和研发前沿进行简要的阐述。

马黛茶中绿原酸水提取工艺研究

目的:建立马黛茶中绿原酸水提取优化工艺。方法:以加压毛细管电色谱(p CEC)法测定马黛茶水提样品中绿原酸含量,通过浸提时间、浸提水温、茶水比3因素3水平设计正交试验确定最佳工艺。结果:马黛茶的最优水提取工艺:浸提温度75℃;料液比1∶35;浸提时间15 min。在优化的提取工艺条件下,马黛茶中绿原酸平均质量分数为(4.99±1.36)mg·g-1。结论:水提马黛茶绿原酸的方法简便可行,可用于马黛茶原料中绿原酸的含量检测,有利于马黛茶的科学泡茶并提高其营养价值。

近十年上海医药工业研究院抗生素研发进展

本文介绍了上海医药工业研究院近10年来通过抗生素产生菌的菌种选育、发酵和分离纯化工艺以及生物转化等技术,在抗生素仿制药开发和已有产品的新工艺开发,以及抗生素创新药物研究方面取得的一些进展。在抗生素仿制药开发方面,成功开发了多黏菌素E甲磺酸钠、达托霉素、奥利万星和达巴万星等品种;以及抗真菌抗生素米卡芬净、卡帕芬净和阿尼芬净等品种。在抗生素新工艺开发方面,成功开发了林可霉素、纳他霉素、依替米星、去甲金霉素、他克莫司、雷帕霉素、依维莫司、埃博霉素、喷司他丁、腺苷甲硫氨酸和谷胱甘肽等发酵工艺,以及利用生物转化,成功开发了7,15-二羟基去氢表雄酮、阿扎那维、克唑替尼、左乙拉西坦手性前体制备等工艺。在抗生素创新药物方面,取得了一些具有很好开发前景的临床前候选化合物。在过去10年里,我们的30余个项目在国内20多家企业进行了开发并实现了产业化,其中获国家科技进步奖二等奖2项、上海市科技进步奖一等奖2项、浙江省科技进步二等奖1项,以及中国优秀专利奖2项。

滥用药物体内代谢的研究进展

毒品在体内尿苷二磷酸葡醛酸转移酶、细胞色素P450、羧酸酯酶、磺基转移酶、丁酰胆碱酯酶、儿茶酚-O-甲基转移酶和吗啡6-脱氢酶等代谢酶催化下,发生葡萄糖醛酸化、水解、氧化、磺酸化等多种反应,生成有活性或者无活性的代谢产物,然后经尿液、胆汁或者其他途径排出体外。不同毒品的代谢途径不同。本文介绍了近年来吗啡类、苯丙胺类、氯胺酮、大麻类和可卡因等毒品在人和动物体内的代谢研究,综述了这些毒品体内代谢的代谢部位、代谢酶、代谢产物及其生理活性的研究进展。

小鼠异种皮肤移植模型的建立及对免疫抑制药物的药效评价

目的建立小鼠异种皮肤移植模型,以期为免疫抑制药物提供研究模型。方法将C57BL/6小鼠耳部皮肤移植到BALB/c小鼠背部,同时设立同种移植对照(BALB/c小鼠耳部皮肤移植到BALB/c小鼠背部)。选用环孢素A作为抑制异种移植引起的免疫排斥反应的免疫抑制剂,利用该模型评价环孢素A免疫抑制效果。在移植和给药后,对移植排斥评分和移植皮肤的存活率进行统计。移植手术4 d和9 d后,ELISA法对血清中IL-4、IL-12和IFN-γ的水平进行测定。12 d后,计算胸腺和脾脏系数,对脾脏T细胞中CD4^+和CD8^+的比例进行分析,同时将移植皮肤进行病理观察。结果皮肤移植后,排斥评分逐渐增加,移植皮肤的存活率逐渐下降,有明显的水肿、炎症细胞浸润等炎症反应。环孢素A可明显降低移植排斥评分,提高移植皮肤的存活率,使小鼠胸腺和脾脏系数明显降低,高剂量可明显降低脾脏T细胞中CD4^+和CD8^+细胞的比例。同时,环孢素A处理可明显降低移植皮肤的炎症反应。结论小鼠经异种皮肤移植后会出现急性移植排斥反应,环孢素A可有效抑制移植排斥反应,并呈现出明显的剂量依赖性。

氟利昂替代后吸入气雾剂(MDIs)的研究要求和进展Ⅱ.抛射剂替代的MDIs的技术挑战和工业化生产

吸入气雾剂(MDIs)中抛射剂氟利昂(CFC)的替代并非制剂中简单的辅料替换。综述了氢氟烷烃(HFA)替代CFC过程中所涉及的处方组成改变、工艺参数优化、给药装置的选择、制药设备的更新以及产业化过程中的特殊要求。

硫酸依替米星的分离纯化工艺研究

目的研究大孔吸附树脂结合盐析结晶法分离纯化依替米星水解液冻干颗粒粗品,提高硫酸依替米星成品质量,得到高纯度药用级硫酸依替米星。方法用HPLC检测方法,以依替米星的吸附量及与主要杂质庆大霉素C1a的分离度为指标,考察大孔树脂分离纯化依替米星的吸附性能和洗脱参数。结果依替米星粗品水溶液上柱的最佳pH为10.5,分离纯化依替米星的有效吸附剂为大孔吸附树脂HZ-806和NM100,其静态吸附量大于40mg/mL;最佳结晶盐析剂为甲醇,与浓缩液最佳比例为4:1。此工艺路线获得的成品纯度大于97.5%,总收率达40%。结论该高纯度药用级硫酸依替米星的规模化分离纯化方法为国内首次报道,工艺简单可靠,分离效果好,适于工业化生产。

螺旋霉素发酵菌渣与废液处理工艺研究

通过对厌氧颗粒污泥的驯化,采用四级厌氧反应器系统,研究了螺旋霉素发酵菌渣和萃余重液的混合处理工艺。试验结果表明:在逐渐提高进料COD的情况下,厌氧颗粒污泥能够适应含有有机溶剂的环境。在此基础上,对厌氧颗粒污泥进行了驯化。随后,通过四级厌氧反应器,将螺旋霉素的发酵菌渣和萃余重液混合处理,在水力停留时间13 d的情况下,残留螺旋霉素含量降低了90%,固含量降低了50%,出料固含量维持在2%左右,出料可溶性COD降低了70%,维持在4 000 mg/L左右,为企业的下一步处理奠定了基础。

基因工程菌SIPI-A0707代谢产物表柔红霉素的分离纯化工艺研究

目的建立天蓝淡红链霉菌基因工程菌(SIPI-A0707)发酵液中表柔红霉素的分离纯化工艺。方法调节发酵液pH值为5,用甲醇抽提表柔红霉素;先采用大孔弱酸性阳离子交换树脂D152,吸附流速为2mL/min,0.05mol/L HCl-50%丙酮解吸;然后采用氯仿-水萃取体系,萃取pH为6.5,反萃取使用pH为1.5的蒸馏水,最后采用大孔吸附树脂Microsphere-1;吸附pH为7,吸附流速3mL/min,50%甲醇解吸分步收集,浓缩冻干。结果表柔红霉素HPLC纯度达到98.1%,总收率为40%以上。结论此工艺在生产上可行性较高,适合工业大量制备。

铂类药物杂质及其检测方法的研究进展

目的:为铂类药物的工艺优化和质量控制提供参考。方法:收集近年国内外关于铂类药物杂质研究的文献,进行归纳、总结和综述。结果与结论:已经上市的铂类药物中应用最广泛的是顺铂、卡铂和奥沙利铂,《中国药典》《美国药典》《欧洲药典》《日本药典》中已收载了上述药物相关的一些杂质检查项目。铂类药物中的杂质可分为工艺杂质和降解杂质两类,工艺杂质可能有其银盐、水合物、光学异构体及所对应的羧酸等;降解杂质是其在光照、酸性条件、氯离子存在时降解或在水溶液中发生水合反应的产物。目前铂类药物的杂质检测方法主要有薄层色谱法、高效液相色谱法、电感耦合等离子体发射光谱法、电感耦合等离子体质谱法、流动注射电喷雾质谱法等。今后随着越来越多的全新结构的铂类药物问世,采用的杂质研究方法可能会有所不同,如何更准确、快速、高效地检出铂类药物中的杂质仍将是该类药物质量控制的一个重要议题。

比较蛋白质组学与疾病研究及药物开发

比较蛋白质组学用于分析不同条件下蛋白质组的变化和差异,发现和鉴定不同生理状态下蛋白质组的差异,可在蛋白质水平提供关于疾病发生和细胞代谢等过程的整体而全面的认识。本文介绍比较蛋白质组学的发展概况及核心技术,着重综述近几年比较蛋白质组学在疾病研究与药物开发方面的进展。

抗肿瘤药物仑伐替尼合成研究进展

综述了仑伐替尼及其相关主要中间体的合成方法。首先对仑伐替尼逆合成分析,并着重讨论了喹啉环(原料1)以及终产物仑伐替尼的合成。原料1有四种合成方法,对这四种合成方法进行了详细对比与分析,指出第二种合成方法为最佳合成方法。总结了仑伐替尼最常用的两条合成路线并分析优缺点,第一条路线是汇聚式路线,反应时间短、能耗少、成本低、收率高,相比第二条路线更加适合工业化生产。

棘白菌素B母核的分离纯化工艺研究

目的研究大孔吸附树脂结合亲水性C18硅胶填料分离纯化棘白菌素B母核(ECBN)的工艺,有效去除色素及其他杂质,获得高纯度ECBN。方法用HPLC检测方法,以ECBN的吸附量和洗脱率为指标,考察大孔吸附树脂和亲水性C18填料分离纯化ECBN的吸附性能和洗脱参数。结果分离纯化ECBN的最佳吸附剂为大孔吸附树脂XAD-18和亲水性C18填料,洗脱剂分别为8%乙醇和3%甲醇。此工艺路线获得的成品纯度大于95%,总收率为65%。结论该分离纯化方法为国内首次报道,工艺简单,使用有机溶剂少,分离效果好,适用于工业化生产。

恩拉霉素摇瓶发酵工艺研究

对产恩拉霉素的杀真菌链霉(Streptomyces fungicidious)摇瓶发酵培养基和发酵条件进行了优化,确定了最优恩拉霉素发酵培养基(%):葡萄糖2.0,可溶性淀粉4.0,玉米浆1.0,麸质粉3.0,冷榨黄豆粉1.5,NH_4Cl 0.5,MgSO_4 0.01,NaCl 1.5,异亮氨酸0.2,CaCO_3 2.0。最优摇瓶发酵条件:培养温度28℃,摇床转速225 r/min,初始pH值7.0,摇瓶装量为80 mL/750 mL,发酵时间8.5 d。优化后恩拉霉素的发酵效价与初始培养基相比提高了约6倍。