基于药效团模型筛选治疗新型冠状病毒肺炎DPP1抑制剂

Cathepsin C(CTSC)基因是影响中国人群新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)重症化的遗传易感基因之一,其编码的Dipeptidyl peptidase 1(DPP1)蛋白作为潜在的COVID-19治疗靶点,具有重要的临床意义。本文选取活性好且结构类似的DPP1小分子抑制剂组成训练集,利用Discovery Studio软件构建HipHop药效团。构建的药效团模型包含6个特征元素,包括3个氢键受体,2个芳香环中心和1个疏水中心。通过测试集和特征曲线图(ROC)验证,证实药效团模型具有较好的可靠性、稳定性和区分能力。使用该药效团模型筛选ZINC数据库中306347个小分子化合物,在依次进行类药性规则评判和分子对接研究,分析分子与蛋白的结合模式,选出3个潜在的DPP1抑制剂。预测上述小分子化合物的药物动力学性质(ADMET)和成药性,发现化合物7(ZINC12503660)最具成药优势,可以开发成治疗COVID-19的候选药物。同时,本文设计的多层次虚拟筛选方案也为设计和合成新的DPP1小分子抑制剂提供了参考。