神经胶质母细胞瘤靶点及相关药物研究进展

神经胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的胶质瘤,也是恶性程度最高的胶质瘤;具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点,是全身肿瘤中治疗难度高且预后差的肿瘤之一。随着现代分子生物学的发展,分子靶向药已经取得巨大的发展。但目前没有一个有效的分子靶向药用于神经胶质母细胞瘤。该文将系统综述神经胶质母细胞瘤靶点(VEGF,IDH1/2,MGMT,EGFR,BRAF,TERT,NTRK,MET)及相关药物开发情况,以期增加对神经胶质母细胞靶点及相关药物开发认识,为神经胶质母细胞瘤的治疗提供一定的参考。

新型糖尿病治疗药物exendin-4的研究进展

Exendin-4(降血糖药)是首个在美国获准上市用于治疗2型糖尿病的肠促胰岛素拟似物。临床研究表明,其与二甲双胍、磺酰脲类药物、或噻唑烷二酮类药物合用,能有效地控制2型糖尿病患者的血糖。Exendin-4的作用机制包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加β细胞质量、减缓胃排空和抑制食欲。近来还发现,exendin-4可增加胰岛移植受者的胰岛素分泌量。Exendin-4对中枢神经系统也有保护作用。本文对ex-endin-4的药理作用及其机制、药物特点等作一综述。

2023年度国家自然科学基金药物学学科合成药物化学研究项目申请与资助情况述评

合成药物化学在新药研发中扮演着至关重要的角色。本文介绍了2023年度国家自然科学基金药物学学科合成药物化学相关申请代码H3401和H3407面上项目、青年科学基金项目和地区科学基金项目的申请与资助情况,分析了2023年度申请项目的研究热点,并针对申请项目中存在的问题,为合成药物化学项目申请人提出建议,以期更好地发挥合成药物化学在新药研发过程中的作用,持续推进我国原创新药研发的高质量发展。

HIV-1逆转录酶抑制剂消旋11-去甲胡桐素A的抗HIV-1活性研究

本文比较研究消旋11-去甲胡桐素A[(±)-11-demethyl-calanolide A]和其母体消旋胡桐素A[(±)-calanolide A]在体外、细胞培养内和小鼠体内给药后血清的抗HIV-1(human immunodeficiency virus type 1)活性。二者在体外对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.028±2.514)μmol.L-1和(3.965±5.235)μmol.L-1。在HIV-1感染的MT-4细胞培养内抑制HIV-1细胞病变的IC50和选择指数分别为(1.081±0.337)μmol.L-1和26及(1.297±0.076)μmol.L-1和21。腹腔注射小鼠1次(100 mg.kg-1)后30 min和60 min的血清对HIV-1 RT的抑制率前者分别为(42.7±1.5)%和(32.2±6.1)%,后者分别为(40.7±6.3)%和(29.2±6.7)%,说明消旋11-去甲胡桐素A为新非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,比其母体消旋胡桐素A的抗HIV-1活性略高,值得进一步研究。

染料木素的结构修饰及活性研究进展

该文对染料木素结构修饰及活性方面的研究进展进行了综述，包括染料木素的糖苷化，烷基化，羟基化，酯化，磺化等多种修饰，并讨论了结构修饰对染料木素生物活性的影响，包括抗肿瘤活性，抑菌活性等。目前，染料木素的结构修饰及衍生主要集中在C-5位酚羟基，C-7位酚羟基以及C-8上，所得的衍生物大多表现出较母体结构更好的生物活性。该文总结了现有结构修饰的不足之处，并对染料木素结构改造的发展方向进行了展望。

鞘氨醇激酶1抑制剂的研究进展

鞘氨醇激酶1(SphK1)是调控细胞膜脂质微环境的重要蛋白,在神经酰胺,鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸的动态平衡中发挥重要作用。SphK1的过度表达与肿瘤的发生,发展和迁移过程以及产生耐药性有着密切的联系。SphK1抑制剂可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,并且可以逆转肿瘤耐药性,具有良好的药物开发前景。本文综述了SphK1的结构生物学以及SphK1抑制剂的结构类型和构效关系研究进展。

果蝇在药理学研究中的应用

20世纪初,摩根及其学生开创了利用果蝇作为模式生物的先河.果蝇具有基因组简单、基因保守性高、遗传学信息强大、生长周期短、繁殖力强、易饲养、成本较低的优势,是研究人类疾病和药物作用机制常用的模式生物之一.研究发现,75%的人类疾病基因与果蝇具有功能同源性,许多最初在果蝇中鉴定的信号通路,在人类等生物中也都是保守的.经过100多年的研究发展,果蝇已广泛应用于衰老、神经精神系统疾病、心血管系统疾病、癌症、代谢紊乱和感染性疾病等研究.在抗衰老研究中,果蝇自然衰老模型、高脂损伤模型、紫外损伤模型、过氧化氢或百草枯诱导的急性损伤模型等均可用于评价药物的抗衰老作用.在阿尔兹海默症、帕金森病等神经精神系统疾病的研究中,常常通过将外源基因直接转入果蝇基因组,通过构建具有不同表型和独特病理特征的疾病模型,用于药物筛选、药物评价和药物作用机制研究.总之,果蝇作为一种模式生物,其独特的优势不仅加快了药物筛选的速度,而且为药理学研究带来了很大的便利.

复方利血平氨苯蝶啶片调节大鼠肠道菌群抗高血压实验研究

目的:通过观察连续4周给予复方利血平氨苯蝶啶片对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)的血压以及肠道菌群的影响,探讨其作用与肠道菌群调控之间的关系。方法:将40只SHR大鼠随机分为模型组(SHR)、培哚普利组(P)、复方利血平氨苯蝶啶片低剂量组(JL)和高剂量组(JH),另设10只Wistar大鼠为正常对照组(WKY)。各组均采取灌胃给药连续4周。每周测定并记录血压,末次给药后检测尿液钠离子、钾离子和血清醛固酮(aldosterone,Ald)含量;采集粪便提取大鼠肠道微生物总RNA,通过16SrRNA高通量测序对肠道菌群进行测序分析。结果:与SHR组相比,给药4周后JH组大鼠的收缩压和舒张压显著降低(P<0.05)。与SHR组相比,JL组和JH组大鼠血清醛固酮含量降低、尿液钠离子含量显著升高(P<0.05)。JL组、JH组及P组干预后菌群丰度与多样性增加。关联性分析显示,SHR大鼠血清醛固酮含量与乳酸细菌科(Lactobacillaceae)、厚壁菌科(unclassified p Firmicutes)等丰度显著相关,尿液中钠离子含量与氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)、萨特菌科(Sutterellaceae)等丰度显著相关。结论:复方利血平氨苯蝶啶片可改善SHR大鼠菌群丰度与多样性,促进毛螺旋科菌属、普雷沃科菌属、Muribaculaceae、Blautia等有益菌生长,抑制梭状芽孢杆菌属等有害菌增殖,对其发挥抗高血压作用具有重要意义。

麦角甾苷的神经保护作用研究进展

麦角甾苷(Acteoside)是一种广泛存在于植物中糖苷类化合物,具有许多药理学活性。最近研究显示,麦角甾苷具有神经保护活性,在神经退行性疾病中的神经保护作用取得了一定进展,该文对麦角甾苷在神经退行性疾病和其他神经系统疾病中的运用基础研究及其可能的神经保护作用机制进行了总结和归纳。总结了麦角甾苷在动物中的药代动力学、临床应用、局限性和将来的应用趋势。

短链脂肪酸与代谢性疾病相关性的研究进展

短链脂肪酸(SCFA)是膳食纤维经肠道菌群发酵产生的代谢产物,在维持肠道内环境与上皮细胞功能方面发挥重要作用。作为肠-脑轴交流的重要介质,SCFA与人体内多种生理功能或疾病的发生发展密切相关,其中对肠道疾病的作用已被证实。近年来的研究发现SCFA可促进机体的新陈代谢,在控制体质量、调节血糖血脂等方面具有显著效果,其与代谢性疾病的相关性已成为研究热点。虽然作用机制尚待进一步明确,但SCFA在代谢性疾病中作用与治疗潜力令人期待。

甘氨酸生理功能与代谢研究进展

甘氨酸是结构最简单的氨基酸,参与体内多种代谢和病理生理学过程。甘氨酸在中枢神经系统中可作为神经递质参与信号传递,并在免疫调节、细胞保护、防护缺血再灌注损伤、减少自由基生成、减少休克损伤、预防酒精性肝病等方面发挥重要作用。在生物转化方面,甘氨酸除构成蛋白质外,还参与合成多种重要含氮物质,如嘌呤碱、血红素和细胞色素的卟啉环、肌酸、谷胱甘肽及甘氨胆酸等。此外,甘氨酸还可与大量内源性物质及药物发生Ⅱ相结合反应,影响相关药物的代谢排泄,起到解毒作用。本文就甘氨酸生理功能及在代谢中作用的研究进展进行综述,以期为甘氨酸在药物研发和临床合理应用方面提供参考,并为甘氨酸与药物Ⅱ相结合反应的进一步研究提供借鉴。

CAT3抗神经髓母细胞瘤和神经胶质母细胞瘤作用及机制研究

中枢神经系统肿瘤发病率日渐增加,由于血脑屏障的特殊结构,很多化疗药物难于或不能透过血脑屏障,使中枢神经系统肿瘤的化学治疗受到很大限制.CAT3是结构全新的菲并吲哚里西啶类生物碱,其作为前药进入体内代谢为PF403,PF403可透过血脑屏障,体内初步药效提示CAT3具有一定的抗神经髓母细胞瘤和神经胶质母细胞瘤药效,但抗神经髓母细胞瘤和神经胶质母细胞瘤作用及机制尚需进一步探讨.

天然抗氧化剂在阿尔茨海默病中的应用研究进展

氧化应激极易触发细胞内信号转导,催化神经元变性,导致神经元死亡和丢失,进而引起和加重阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,在AD的发生与发展中发挥至关重要的作用。积极的抗氧化措施可预防、延缓和治疗AD。在各种抗氧化干预中,天然抗氧化剂因易摄取,副作用小等特点成为未来AD新药研发的重点之一。该文综述了近年来天然抗氧化剂预防及治疗AD的研究进展。

葡萄糖转运体1与相关疾病的研究进展

葡萄糖转运体1(GLUT1)属于葡萄糖溶质载体2A家族,介导葡萄糖的跨膜转运。GLUT1在体内绝大多数组织中均有分布,通常以低水平表达,可维持血糖水平稳定,为各种生命活动提供能量。然而,GLUT1却异常高表达于肝癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤细胞,可为肿瘤的增殖、侵袭迁移提供足够的葡萄糖。通过抑制GLUT1的功能阻断肿瘤的能量来源是目前抗肿瘤药研发的热点。GLUT1还与阿尔茨海默病、糖尿病、GLUT1缺乏综合征、银屑病等疾病的发生、发展密切相关。本文主要对GLUT1的结构、组织分布、功能调节、相关疾病以及抑制剂的研发等进行综述。

番石榴叶乙醇提取物的化学成分研究

目的研究番石榴叶乙醇提取物的化学成分。方法利用硅胶柱色谱、中压液相色谱、高效液相色谱等色谱技术对番石榴叶乙醇提取物的成分进行分离纯化,通过波谱数据分析,鉴定化合物的结构。结果从番石榴叶中共分离鉴定10个化合物,分别为:guajadial(1)、psiguajadial G(2)、guajadial C(3)、psiguajadial E(4)、physcion(5)、4-methoxy-6-phenyl-2 H-pyran-2-one(6)、(6 S,8 R)-loliolide(7)、teuhetenone A(8)、(R)-(-)-mellein methyl ether(9)、2-羟基苯甲酸苄酯(10)。结论化合物1~4为混源萜类化合物,化合物5~10为首次从番石榴中分离得到。利用X-射线单晶衍射方法对化合物1和7的绝对构型进行了确证。

基于人工智能驱动分子工厂技术的Menin抑制剂优化

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法,已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow,为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块,针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合,快速获得多个潜力化合物,其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L;与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比,其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势,能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子,对推动新药研发具有重大价值和深远意义。

跨血脑屏障药物载体的研究进展

血脑屏障(blood brain barrier,BBB)在维持大脑内环境稳态的同时,也给中枢神经系统疾病的治疗带来困难。药物载体可以帮助药物穿过血脑屏障发挥药效。本文对药物跨血脑屏障的途径、药物载体入脑后的命运调控及药物载体分类进行了介绍,重点阐述了脂质体、外泌体、凋亡小体、细胞穿透肽和细胞靶向肽的特点及应用,并对跨血脑屏障药物递送领域的研究前景及所面临的挑战进行了分析。

BORIS的功能及相关药物研究进展

印记位点调节子的弟兄(brother of regulator of imprinted sites,BORIS)或者类CCCTC结合因子(CCCTC binding factor-like,CTCFL)是一个相对发现不久的癌症睾丸抗原。与之相关的药物研发已经在小分子、小RNA、多肽药、疫苗以及细胞等多个方向展开。因独特的干扰基因组空间高级结构的能力,BORIS可能代表着一类全新药物靶点。本综述系统梳理BORIS相关分子生物学研究结果,包括BORIS基因产物的多样性,由其介导的分子间互作,受到影响的信号传导通路,以及现有相关药物研发策略,以期明了BORIS的上下游调控分子机制及可能进一步突破的研究方向。

甲基转移酶在药物代谢中的研究进展

甲基转移酶是一种重要的代谢酶,其主要功能是催化氮、氧和硫原子的甲基化反应。它在内外源性化合物,包括药物的体内代谢过程中发挥重要的作用。甲基转移酶广泛分布于不同组织中,以肝脏和肾脏分布最为丰富。此外,该酶的结构及活性具有一定种属和个体差异。本文将介绍甲基转移酶的生物学特性及其在药物代谢中的作用。

基于化学信息学方法预测药物靶点的研究进展

网络药理学与多向药理学等新兴学科的出现迫使科学家们重新认识与探索已有药物新的作用机制。药物靶点的预测对阐释药物分子作用机制和老药新用等领域都具有重大意义。本文结合近年来国内外多个课题组的研究成果,主要综述了当前几种基于化学信息学方法预测小分子潜在靶点的方法,包括基于配体结构特征的预测方法、基于蛋白结构特征的预测方法以及基于数据挖掘技术的预测方法,通过应用实例,说明这些方法的优势,并提出今后的发展方向。