胃恶性肿瘤靶向治疗与免疫检查点治疗的新进展

近年来,胃恶性肿瘤的靶向治疗与免疫检查点治疗取得积极进展。靶向治疗药物的研究及应用取得突破,向着精准化方向迈进;免疫检查点治疗在胃恶性肿瘤中也展现了巨大的潜力,已有多个免疫检查点抑制剂陆续获批上市,此外多项新药临床试验也正在进行中。将实验室研究成果尽快转化为临床试验研究仍是我们努力的方向。

蛋白激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

蛋白激酶的异常功能与肿瘤密切相关,通过研发相应的蛋白激酶抑制剂调控对应的信号转导通路是现今抗肿瘤药物开发的重点与热点。自从第一种蛋白激酶抑制剂在2001年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市以来,已有50余种激酶抑制剂获得批准用于治疗乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤,在肿瘤患者的治疗中起到重要的作用。小分子蛋白激酶抑制剂同样存在许多亟待解决的问题,为此,研究者不断地开发新的激酶靶向药物来克服发现的问题,许多新的小分子激酶抑制剂已处于临床试验阶段。本综述就抗肿瘤小分子蛋白激酶抑制剂的分类、作用底物以及作用机理进行分析和总结,并系统阐述抗肿瘤小分子激酶抑制剂的研发现状、研究进展和发展趋势。

2020年度国家自然科学基金临床肿瘤学科申请与资助项目分析和思考

随着基于四类科学问题属性的分类评审的实施,国家自然科学基金委员会医学科学部临床肿瘤学科申请与资助项目也呈现出新的特点与趋势。本文总结了2020年度国家自然科学基金临床肿瘤学科面上项目、青年科学基金项目、地区科学基金项目的申请与资助概况,并按照四类科学问题属性、肿瘤靶器官类型、不同研究方向、2021年度启用的新学科代码体系,对2020年度临床肿瘤学科申请与资助的面上项目进行深入分析。同时,也结合肿瘤学研究发展的最新进展,探讨了2020年度临床肿瘤学科申请与资助项目的一些新特点。

2019年度国家自然科学基金临床肿瘤研究方向分析及思考

随着细胞生物学等学科的不断发展和深入,肿瘤学基础研究取得了一定进展,肿瘤学科申请项目数量及质量也逐渐提高。本文总结2019年度国家自然科学基金临床肿瘤学科面上项目、青年科学基金项目以及地区科学基金项目的申请与资助情况,并从不同角度深入分析面上项目的研究方向,针对临床肿瘤中非编码RNA、肿瘤免疫治疗、肿瘤微环境、肿瘤代谢等代表性研究方向,以及淋巴管新生、细胞焦亡及铁死亡、溶酶体及线粒体等研究前沿进行综述。

基于TCGA数据库的消化道肿瘤LncRNA预后风险评分模型

目的建立基于TCGA数据库的消化道肿瘤lncRNA预后风险模型并评价患者预后。方法收集TCGA数据库中食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌患者的资料,进行Cox单因素分析和Lasso及Cox多因素分析构建预后风险评分模型。对模型进行验证与独立性检验,通过时间依赖的ROC曲线分析评价模型的临床应用价值。结果得到基于13个lncRNA的预后风险模型,训练集与验证集三年AUC分别为0.746与0.704。将混合癌种数据集划分为高低风险组进行生存分析,低风险组5年生存率显著高于高风险组,且在各个癌种中,低风险组五年生存率均高于高风险组。对该模型与年龄、性别、TNM分期等临床特征进行多因素Cox分析显示,风险评分可以独立于其他临床指标进行预后预测。结论本研究构建了13基因预后风险评分模型,该模型所得风险评分可作为消化道肿瘤预后的独立预测因子。

免疫治疗在胃癌的围手术期及转化治疗中的应用和挑战

胃癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤之一,进展期及晚期患者占比高,围手术期治疗方案的选择始终是临床上的难点。对多数局部进展期胃癌,围手术期治疗模式相较于标准根治术联合术后辅助化疗的模式,也许可以进一步改善患者生存,但传统化疗方案的疗效已达到平台期,传统分子靶向治疗进展相对缓慢,近年来,随着免疫治疗在晚期胃癌治疗中的地位不断提升,越来越多的临床研究表明,免疫治疗在围手术期胃癌患者中也可以取得较好的疗效。本文就近年来免疫治疗在胃癌围手术期中应用的研究进展进行述评。

延胡索通过靶向CXCL17激活AMPK信号通路下调PD-L1抑制EB病毒感染诱导的胃癌免疫逃逸

目的探讨延胡索对EB病毒(EBV)阳性胃癌细胞免疫逃逸的作用及其靶向CXCL17影响EBV阳性胃癌细胞免疫逃逸的机制。方法GEO2R在线分析软件筛选EBV阳性胃癌组织中的差异表达基因。采用EBV阴性胃癌AGS细胞和EBV阳性胃癌SUN-719细胞进行实验。实时qPCR和Western blotting检测EBV阴性和EBV阳性胃癌细胞中CXCL17表达。将CXCL17 siRNA转染EBV阳性胃癌细胞,Western blotting检测细胞PD-L1表达;将EBV阳性胃癌细胞与T细胞共培养,CCK-8检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率。用延胡索提取物(2、4、8μg/mL)处理EBV阳性胃癌细胞,Western blotting检测细胞CXCL17和PD-L1表达;将EBV阳性胃癌细胞与T细胞共培养,CCK-8检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率。将CXCL17过表达质粒转染延胡索提取物(8μg/mL)处理的EBV阳性胃癌细胞,Western blotting检测细胞PD-L1和p-AMPK表达;将EBV阳性胃癌细胞与T细胞共培养,CCK-8检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率。结果CXCL17在EBV阳性胃癌组织和细胞中表达上调(P<0.05)。沉默CXCL17降低EBV阳性胃癌细胞PD-L1表达,抑制与T细胞共培养的EBV阳性胃癌细胞增殖并促进细胞凋亡(P<0.05)。延胡索处理降低EBV阳性胃癌细胞CXCL17和PD-L1表达,抑制与T细胞共培养的EBV阳性胃癌细胞增殖并促进细胞凋亡(P<0.05);过表达CXCL17逆转了延胡索处理对EBV阳性胃癌细胞PD-L1表达和细胞增殖的抑制作用及细胞凋亡的促进作用(P<0.05);过表达CXCL17还降低了延胡索处理的EBV阳性胃癌细胞p-AMPK表达(P<0.05)。结论CXCL17在EBV阳性胃癌细胞中表达上调,延胡索通过下调EBV阳性胃癌细胞CXCL17表达抑制胃癌细胞免疫逃逸,其机制可能与激活AMPK信号通路有关。

胃癌患者miR-618、GPD2表达与临床病理特征及预后的关系

目的探讨胃癌患者血清微小RNA-168(miR-618)、甘油-3-磷酸脱氢酶2(GDP2)表达与临床病理特征及预后的关系。方法选取2018年2月至2020年2月在该院进行治疗的胃癌患者96例为胃癌组,根据预后状况将其分为预后不良组(n=32)和预后良好组(n=64),另选取同期该院的96例体检健康者为对照组。检测血清miR-618、GDP2水平并分析血清miR-618、GDP2水平与胃癌患者临床病理特征的关系,采用Pearson相关分析血清miR-618水平与GDP2的相关性,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析miR-618、GDP2对胃癌患者预后的评估价值,采用Cox回归分析胃癌患者预后的影响因素。结果与对照组比较,胃癌组血清miR-618水平降低,GDP2水平升高(P<0.05);血清miR-618、GDP2水平在不同分化程度、淋巴结转移情况、TNM分期及浸润深度胃癌患者中比较,差异有统计学意义(P<0.05);与预后良好组比较,预后不良组血清miR-618水平降低,GDP2水平升高(P<0.05);Pearson相关分析显示,血清miR-618水平与GDP2呈负相关(r=-0.464,P<0.05);ROC曲线结果显示,miR-618、GDP2联合评估胃癌患者预后的曲线下面积为0.954,灵敏度为96.9%,特异度为82.8%;Cox回归分析结果表明,分化程度、淋巴结转移、TNM分期、浸润深度、miR-618、GDP2均是影响胃癌患者预后的因素(P<0.05)。结论胃癌患者miR-618水平降低,GDP2水平升高,且二者与胃癌患者临床病理特征及预后密切相关,因此二者的测定对胃癌早期诊断及预后评估具有重要意义。

胃癌腹膜转移的诊治研究进展

胃癌腹膜转移的诊断方法和治疗策略在不断进步,但腹膜转移患者的生存时间和生存质量的改善尚缺乏质的变化,仍需不断探索高效的筛查手段,早期预警腹膜转移,以期在亚临床转移的关键窗口期给予防治措施。现阶段应在多学科协作基础上,以化疗为基石,联合分子靶向治疗,辅助外科细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗等综合疗法,力求达到延长患者生存期和改善生活质量的效果。本文对胃癌伴腹膜转移的诊疗进展作一综述。

镜下切缘阳性对于可根治性切除的胃癌患者预后影响的荟萃分析

目的研究镜下切缘阳性对于可根治性切除的胃癌患者的预后影响,并进一步探讨T分期、N分期和淋巴结清扫范围对切缘阳性患者的下一步治疗的指导作用。方法搜索2015年5月前纳入Pubmed,Embase以及Cochrane Library等数据库的英文文章,纳入了探讨镜下切缘阳性对可根治切除的胃癌患者的预后影响的研究,利用Review Manager Version 5.16软件进行荟萃分析。评价指标为患者死亡率的危险比（OR）,并且对于不同的T分期、N分期及淋巴结切除程度进行亚组分析。结果本荟萃分析纳入并分析了13篇研究,共计12454例患者。分析结果显示镜下切缘阳性与患者的1年总生存率（OR=2.63,95%CI2.18~3.17）,3年总生存率（OR=3.88,95%CI 3.17~4.74）以及5年总生存率（0R=4.86,95%CI 3.93~6.02）明显相关。亚组分析结果显示：镜下切缘阳性是T1肿瘤患者的预后不良指标（OR=5.27,95%CI1.96~14.15）,同样对于T_1~T_3肿瘤患者,镜下切缘阳性仍然为其预后不良指标（OR=4.50,95%CI 2.57~7.87）。对于N_0、N＋及N_0~N_2的患者,镜下切缘阳性同样为预后不良指标（OR值分别为4.35、2.97及3.79;95%CI值分别为2.54~7.45、2.08~4.23及2.48~5.79）。但镜下切缘阳性并不是T4以及淋巴结转移为N_3的肿瘤患者的预后不良指标（OR值及95%C1分别为2.17,0.83~5.72及1.66,0.96~2.85）。交互作用分析的结果显示与N3转移的患者相比,镜下切缘阳性对于N_0~N_2的患者具有更加显著的预后作用（P=0.02）。亚组分析的结果同样显示无论是在D1淋巴结切除术还是在D_2/D_3淋巴结切除术的患者,镜下切缘阳性同样为不良预后相关（OR值及95%CI分别为5.74,1.86~17.69及3.36,2.49~4.54）。结论镜下阳性切缘在可根治胃癌患者中具有重要的预后意义,然而亚组分析显示镜下阳性切缘对T_4和N_3患者无预后影响,故认为T_1~T_3且N_0~N_2的镜下切缘阳性患者可再行手术治疗,而T_4或N_3的镜下切缘阳性患者不需再次手术。

Fascin在乳腺癌中的表达与临床特征及预后的相关性研究

目的通过免疫组化的方法检测Fascin在乳腺癌中的表达情况并分析其与乳腺癌患者预后的关系。方法收集中国医科大学附属第一医院肿瘤外科2007年1月至10月乳腺癌患者110例,采用免疫组化方法检测Fascin的表达情况,并且通过kaplan-meier曲线及cox模型分析Fascin的表达在乳腺癌预后中的意义。结果乳腺癌组织中Fascin蛋白的表达与患者的年龄、肿瘤大小、TNM分期及HER2表达情况无相关性(P>0.05)。而与腋窝淋巴结转移及ER(-)、PR(-)有明显的相关性(P<0.05)。Fascin阳性的乳腺癌患者无瘤生存时间短于Fascin阴性患者,是影响乳腺癌患者无瘤生存时间的独立危险因素。而与乳腺癌患者的总生存时间无明显关系。结论 Fascin在乳腺癌中高表达与不良预后相关,是影响乳腺癌患者无瘤生存时间的独立危险因素。

淋巴结转移在胃癌预后中的评价

淋巴结转移为胃癌最常见的转移方式,是影响胃癌预后的重要原因之一,基于淋巴结转移数目和解剖位置的胃癌淋巴结转移分期(N分期)是最常见的预后评估和诊断分期方式,围绕N分期的研究至今仍在不断进行优化完善。许多特殊类型的淋巴结转移也逐渐被认识,如癌结节、淋巴结微转移、孤立肿瘤细胞及跳跃性转移。此文从淋巴结转移的机制、淋巴结转移分期演变、特殊淋巴结转移类型进行综合探讨淋巴结转移如何影响胃癌预后的评估。

结直肠癌患者血中C反应蛋白对预后影响的系统评价

目的:系统评价结直肠癌血中C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)对预后的影响.方法:在PubMed和Embase数据库中系统检索关于血中CRP和结直肠癌预后关系的文献,文献检索日期截止至2015-05.使用Stata12.0统计软件对数据进行Meta分析,以风险比(hazard risk,HR)及95%可信区间(95%confidence interval,95%CI)作为效应量.同时进行亚组和敏感性分析.结果:本研究共纳入21篇文献,包含4242例结直肠癌患者.我们的结果显示结直肠癌患者血中CRP水平与总生存率、肿瘤特异性生存率和无病生存率相关且具有统计学差异.总生存率:HR=1.89,95%CI:1.52-2.35(P<0.001);肿瘤特异性生存率:HR=2.08,95%CI:1.42-3.04(P<0.001);无病生存率:HR=1.44,95%CI:1.25-1.67(P<0.001).基于取样时间、样本量和研究区域的亚组分析也得到相似的结果.此外,敏感性分析证实了我们结果的稳定性、准确性和可靠性.结论:我们的研究结果表明血中CRP高水平与结直肠癌患者不良预后相关.因此,CRP可以作为结直肠癌患者预后的重要指标.

胃癌不同解剖部位的淋巴结清扫:建议最佳数量、与其他淋巴结分期比较及其对预后的影响

背景与目的胃癌(gastric cancer,GC)淋巴结(lymph node,LN)清扫的最佳数量一直存在争议。既往研究提出的新分期主要讨论清扫LN的数量,而未考虑其解剖部位。本研究评估了不同LN解剖部位的LN清扫对GC患者生存的影响。方法分析接受根治性胃切除术的Ⅰ-Ⅲ期胃癌患者的临床资料。根据第13版JCGC确定LNs分组,计算不同LNs分站(第1站和第2站)中LN清扫数量的最佳截断值。在此基础上,综合LN清扫最佳数量和LN部位,提出改良的LN分期(rN)。将rN分期与LN比率(lymph node ratio,LNR)、转移LN对数比(log-odds of metastatic LNs,LODDs)和第8版国际抗癌联盟/美国癌症联合会(UICC/AJCC)N分期系统进行比较。结果第1站和第2站清扫LN数量的最佳截断值分别为13个和9个。第1站LNs清扫数量>13个(vs.第1站LN清扫数量≤13个,63.2%vs.57.9%,P=0.005)和第2站LNs清扫数量>9个(vs.第2站LN清扫数量≤9个,72.5%vs.60.7%,P=0.009)的患者的5年总生存率(overall survival,OS)相对较高。采用第1站和第2站的LNs分类法对pN0–3b患者进行亚组分析。除pN3患者外,在pN0–N2患者中,第1站LNs清扫数量>13个或第2站LNs清扫数量>9个的患者的OS比第1站LNs清扫数量≤13个且第2站LNs清扫数量≤9个的患者更长(P<0.05)。由此,我们提出了新的rN分期。该分期系统与LNR、LODD和第8版UICC/AJCC N分期系统相比,rN分期5年OS预测效果更佳。结论根治性胃切除术中,第1站LNs清扫数量>13个且第2站LNs清扫数量>9个,能够更准确地预测生存和最大程度地减少分期偏移,尤其是在难以清扫16个以上LNs的情况下。

自我效能理论在肠造口患者自我管理行为中的应用效果评价

选取在中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科、肛肠外科手术的永久性肠造口患者,并分别给予常规的肠造口护理措施和常规护理措施基础上的以自我效能理论为基础的干预措施进行干预。于干预前后,分别采用一般资料调查表、造口者自我效能问卷、肠造口自我管理行为问卷,对患者的人口统计学资料、自我效能水平、自我管理行为能力进行效果评价。结果发现,基于自我效能理论进行护理干预能有效提升肠造口患者的自我效能,并改善患者的自我管理水平。

新抑癌基因INPP4B在EB病毒相关胃癌中的表达及其临床意义

目的研究胃癌中INPP4B的表达情况以及其与EB病毒相关胃癌的关系。方法以301例胃癌手术切除标本为研究对象,利用免疫组织化学方法检测癌细胞及癌旁正常黏膜细胞中INPP4B蛋白表达的情况。利用EBER原位杂交技术检测胃癌标本中EB病毒感染情况,分析INPP4B蛋白表达与临床病理特点的关系,以及与EB病毒相关胃癌的相关性。结果48.5%的胃癌标本中出现了INPP4B蛋白表达明显下降或阴性表达,而且INPP4B蛋白的表达与癌细胞的分化程度和生长方式密切相关。在EB病毒相关胃癌中,INPP4B表达下降的比率显著高于未被EB病毒感染的胃癌。结论新抑癌基因INPP4B在胃癌中出现较高频率的表达下降或阴性表达,尤其在EB病毒相关胃癌中表达下降更加显著,提示INPP4B在胃癌的失活与EB病毒感染相关。

CDC6蛋白在胃癌组织中的表达及临床意义

目的探讨细胞分裂周期蛋白6(CDC6)在胃癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后关系。方法收集2016年1月至2016年12月50例接受胃癌根治手术患者的癌组织和癌旁组织石蜡切片标本。采用免疫组织化学SP法检测CDC6在胃癌和癌旁组织中的表达情况,分析CDC6表达与胃癌临床病理特征及无病生存时间(DFS)的关系。结果CDC6在胃癌组织中主要表达于细胞浆与细胞核。胃癌组织中CDC6的阳性表达率为62.0%(31/50),高于癌旁组织中的24.0%(12/50),差异有统计学意义(P=0.001)。CDC6在胃癌组织中的表达与淋巴结转移、生长浸润类型和淋巴血管浸润有关(P<0.05),而与年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、分化程度、Lauren分型、浆膜浸润和病理分期无关(P>0.05)。全组中位DFS为40.0个月。其中,CDC6阳性表达患者的中位DFS为36.0个月,阴性表达者中位DFS未达到,两者比较差异无统计学意义(P=0.131)。结论CDC6在胃癌组织中的阳性表达率明显升高,可能是胃癌高侵袭性的分子标志。

辽宁省老年人康养服务需求调查

目的 了解辽宁省养老机构和医院老年科住院的老年人的康养服务现状及需求,分析康养需求影响因素,为满足辽宁省老年人康养服务需求及培养康养人才提供依据。方法 运用自行设计的一般资料调查表、老年人康养服务需求及现状问卷、康养人员满意度调查问卷,对辽宁省6个养老机构和2个医院老年科住院的589名老年人进行调查。结果 机构养老成为辽宁省首选养老方式(88.96%),康养服务需求得分从高到低依次为医疗保健、康复指导、精神文化、日常照料。其中,条目“在需要时,提供志愿陪伴服务,提供环境适应、情绪疏导服务”的得分最高,“提供配备相应的康复器具”的得分次之。是否有配偶在医疗保健、生活照料需求方面,不同自理状况在医疗保健、康复指导需求、精神文化、生活照料需求方面,患不同种类慢性病在医疗保健、康复指导需求方面,差异有统计学意义(均P <0.05)。在康养人才培养方面,建议增加对老年人的照护关怀(66.72%),提高专业人员的技术操作水平(61.29%),加强负责的工作态度(56.37%),丰富老年生活(54.67%),增加工作人员数量(42.95%)。结论 辽宁省老年人对医疗保健需求较高,养老机构及医院老年科应重视老年人的精神文化需求,满足自理功能低下老年人康复指导的需求,加强专业人才队伍的建设,提供“医、养、康、护”为一体的综合性服务,满足老年人的多样化需求,提高老年人生活质量。

HGF、c-Met及p-Erk蛋白在胃癌组织中的表达及意义

目的:本研究主要探讨肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)和肝细胞生长因子受体(mesenchymal epithelial transition factor, c-Met)及下游信号通路分子磷酸化的Erk(p-Erk)表达与临床病理参数间的关系及其意义。研究HGF、c-Met、p-Erk表达与胃癌生存期的相关性。方法:应用免疫组化方法检测71例胃癌患者行手术治疗后切除的肿瘤组织及53例癌旁正常组织中HGF、c-Met、p-Erk的三者表达状况。分析它们与胃癌临床病理参数间的关系及三者在胃癌组织中表达的相关性,并分析其与胃癌患者的预后生存间存在的关联。结果:HGF、c-Met、p-Erk在胃癌黏膜组织中相对于癌旁正常组织呈高表达状态,且差异有统计学意义(P<0.05)。三者与性别、年龄大小及主癌所在部位、分化程度未表现出相关性(P>0.05)。而它们与肿瘤的大小、浸润深度、淋巴结转移、术后复发转移显著相关(P<0.05)。在胃癌组织中,HGF与c-Met的表达呈正相关(r=0.576,P=0.001),p-Erk与HGF的表达呈正相关(r=0.666,P=0.003),同时p-Erk与c-Met的表达呈正相关(r=0.587,P=0.001)。生存分析提示三者的阳性表达明显缩短了胃癌患者术后5年的生存期。结论:HGF、c-Met、p-Erk在胃癌黏膜组织中的表现为高表达,三者与胃恶性肿瘤的发病及进展过程联系密切,可能参与胃恶性肿瘤的发生及发展。

连接黏附因子-A在乳腺癌中的表达与意义

目的探讨乳腺癌组织中连接黏附因子-A(JAM-A)的表达及其与临床病理特征和患者预后之间的关系。方法采用免疫组织化学方法检测52例乳腺癌组织中的JAM-A表达情况,应用SPSS 19.0进行统计分析。结果 52例患者中,有16例(30.8%)为JAM-A阳性表达,JAM-A阳性与阴性患者之间的淋巴结转移情况和肿瘤大小差异有统计学意义(P<0.05),5年生存率差异无统计学意义(P=0.30)。结论 JAM-A表达与乳腺癌的淋巴结转移和肿瘤大小相关,JAM-A在乳腺癌的发生发展中可能扮演着肿瘤抑制因子的作用。