基于条件加权似然方法的BOIN12设计的改进研究

目的基于条件加权似然方法对BOIN12设计进行改进,解决试验药物毒性和有效性出现延迟的情况下的最优剂量探索问题。方法利用条件加权似然方法给出延迟情况下的似然函数,对毒性率和条件有效率进行估计。通过模拟将改进后的BOIN12设计与其他Ⅰ-Ⅱ期设计方法进行比较,评估其性能。结果模拟研究表明,在多个不同场景下,改进后的设计仍然具有优良的统计性能,同时大大缩短了试验时长。结论改进后的设计可以解决Ⅰ-Ⅱ期试验中的毒性和有效性同时延迟问题。

生物等效性评价早期停止条件研究

目的基于贝叶斯方法,研究生物等效性评价的早期等效和不等效停止条件。方法基于贝叶斯方法建立平均生物等效后验概率的统计模型,探索生物等效性评价的早期停止条件,以期在临床试验早期对生物等效性评价做出结论。结果通过R软件模拟,给出了不同情况下的早期停止条件,满足I型错误率在0.05以下,同时保证检验效能在80%以上。早期等效停止边界参数在0.7～0.8,早期不等效停止边界参数在0.35～0.4。结论早期停止条件对生物等效性评价有重要意义,具有临床推广价值。

COVID-19的临床和影像特征与试行指南的映证分析——离汉通道关闭后的区域代表性定点医院的单中心调查

旨在分析在关闭离汉通道这类强有力的切断传染途径的干预措施下,新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)在南京地区代表性定点医院的流行病学、临床、影像学的特点及发展趋势,并与国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》(简称诊疗指南)进行对照.发现:COVID-19在医院/家庭环境中的人际传播在关闭离汉通道后的武汉以外的地区依旧存在;随着时间的推移,本定点收治医院的患者存在区域病患数目下降的趋势;无论是否有流行病学病史,影像学上均呈现肺外周带为主的多发磨玻璃样病变或者结节状病变.利用胸部CT特征性表现来诊断COVID-19的价值较高,可以发挥快速和准确诊断的重要作用,与现行的诊疗指南中将其作为重要诊断证据的指导意见相符.

TITE(e)-U-Keyboard两阶段Ⅰ/Ⅱ期试验设计研究

目的针对肿瘤靶向制剂和细胞免疫疗法治疗效应延迟的问题,基于Ⅰ/Ⅱ期试验设计框架,构建创新试验设计方法TITE(e)-U-Keyboard。方法采用二项近似似然法纳入尚未观测到的有效性结局信息,构建近似分布,辅助决策,并将TITE(e)-U-Keyboard同Ⅰ/Ⅱ期试验设计方法U-BOIN、BOIN12从多个角度进行模拟比较研究。结果模拟结果显示在考虑有效性结局延迟的情况下三种方法的OBD选择准确率及最优剂量分配受试者数相当,但TITE(e)-U-Keyboard所需试验时长最短;敏感性分析表明有效性观察窗会对TITE(e)-U-Keyboard试验时长产生影响,且随着有效性观察窗的增加而增加。结论TITE(e)-U-Keyboard在保持良好试验设计性能的同时显著缩短了试验时长,可以解决Ⅰ/Ⅱ期临床试验中治疗效应延迟的问题,加速临床试验进程。

基于效用函数法EffToxⅠ-Ⅱ期试验设计的改进研究

传统Ⅰ期临床试验用毒性指导剂量爬坡,试验目标是确定最大耐受剂量(maximum tolerable dose,MTD),通常需假定药物毒性和有效性随剂量单调增加。这适用于传统的细胞毒性药物,通常细胞毒性药物的毒性和有效性都随剂量递增,毒性越高,有效性也越高,故可以只用毒性结局来指导早期剂量探索。近年来新型生物制剂和免疫制剂的研发已成为新药研发的重点,不同于细胞毒性类药物,这类药物的毒性和有效性通常并不满足随剂量单调性的要求。例如,在某些药物中会出现药物的毒性和有效性可能随剂量先递增后平稳或先递增后递减,且通常毒性和有效性的变化趋势不一定相同,因此,不能只用毒性来指导剂量爬坡。为此,针对这类药物,近年来已发展了一些新的临床试验设计方法,Yan[1]讨论了I-II期试验设计框架,此类试验设计目标是确定最优生物剂量(optimal biological dose,OBD)。在试验设计中,同时考虑患者的毒性和有效性结局,充分利用毒性和有效性信息进行试验设计。EffTox[2]是一种典型的I-II期试验设计方法,在试验设计中同时纳入毒性和有效性指标。通常,作为一个好的试验设计,我们希望增加有效性,降低毒性,然而实际中往往有效性的增加是以毒性的增加为代价的,这就需要考虑二者之间的风险-利益权衡。

基于零膨胀模型的江苏省AIDS发病研究

目的:针对江苏省艾滋病发病次数的数据特征,建立零膨胀模型,并探究了影响艾滋病发病的因素,为艾滋病的防治提供参考。方法:搜集江苏省2004~2010年63市县的艾滋病数据共计441条,分别建立普通计数模型和零膨胀模型,通过模型比较,选择最优模型。结果:零膨胀负二项回归模型对数据的拟合最优。结论:针对过离散且带有零膨胀现象的数据,建立ZINB模型较为合适。此外,为更有效地开展艾滋病防治工作,严格把控人口密集、农村人口稠密区域的发病状况,着重关注苏南等经济发达城市、发病热点区域的疫情十分迫切和关键。

BOP2试验设计方法的先验敏感性分析研究

目的BOP2设计(贝叶斯最优II期设计)是在一个统一框架下可以处理复杂终点临床试验的设计方法,因其良好的统计性能、易于实践等优势,已在临床试验中得到广泛应用。和一般贝叶斯方法一样,模型未知参数的先验分布设置十分关键。本文旨在研究BOP2设计对先验选取的敏感性以及先验选择的一般规律。方法通过计算机模拟研究比较BOP2设计在不同无信息先验、乐观先验和保守先验下的统计表现。结果基于模拟结果,发现部分无信息先验以及保守先验,在不同场景下BOP2设计均有良好的统计性能,而乐观先验易引起一类错误率膨胀,仅当乐观先验与实际疗效相一致时,其统计性能良好。结论保守先验下BOP2设计的表现最稳健。若研究者对试验药物疗效持有相当积极乐观的态度,可以谨慎地选择乐观先验。

基于贝叶斯方法优效非劣效性试验转换研究

目的基于Bayesian框架,讨论由优效性向非劣效性试验转换,或由非劣效性向优效性试验转换时,试验的Ⅰ类错误率能否控制在可接受范围内。方法通过不同场景下模拟得到的全局Ⅰ类错误率予以验证,并对设计中的重要参数进行敏感性分析。结果模拟结果表明,在一般条件下,全局Ⅰ类错误率都能很好的控制在0.1以内,而在稍加严格的条件下,全局Ⅰ类错误率可控制在0.05以内。结论由优效性向非劣效性试验转换,或由非劣效性向优效性试验转换时,整个试验的Ⅰ类错误率能得到有效的控制。

基于Bootstrap的中药模糊评价的多重检验

目的:研究Bootstrap方法结合多重检验在中药多组分鉴别中的应用。方法:运用Bootstrap方法和R软件,检验给药组与控制组、模型两两比较差异的显著性。结果:通过本方法得到了各给药组与控制组、模型组的拟合曲线,以及在组内每个分子上的检验结果。结论:在中药模糊评价中,运用Bootstrap结合多重检验方法,检验中药组分是否具有显著性差异,具有可行性。

基于SIMULINK仿真的生理药动学模型研究

目的:动态描述药物浓度在人体内各组织器官的经时变化,了解药物在人体内的分布情况,为药物作用机制的研究奠定基础。方法:以全氟辛酸和全氟辛烷磺酸为例,使用MATLAB SIMULINK软件,分别建立生理药动学仿真模型,模拟已知的口服给药情况下药物在人体内血液和组织器官的浓度变化,并将模拟结果与实际测得的药物浓度进行分析对照来验证模型的有效性。结果:SIMULINK仿真模型的模拟结果与实测值基本吻合。结论:SIMULINK仿真模型能够正确反映该药物在人体内的变化,对药物的临床研究具有现实意义。