作用于Polo-box结构域的Polo样激酶1抑制剂的研究进展

Polo样激酶1(Plk1)的过度表达在多种肿瘤的发生及发展过程中起着关键作用,目前已有多个不同结构的作用于ATP结合口袋和底物结合位点的小分子Plk1抑制剂进入临床研究。Polo-box结构域(PBD)是Plks特有的结构域,对Plk1在细胞中的定位及其与底物的结合有重要作用,被认为是另一个靶向型Plk1抑制剂研究的潜在靶点。本文介绍了Plk1的PBD功能,从小分子化合物和含有磷酸化的丝氨酸/苏氨酸短肽及其衍生物两个方面综述了作用于PBD的Plk1抑制剂的最新研究进展,并对这类抑制剂的研究前景进行了展望。

茵栀黄口服液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症临床观察

目的探讨茵栀黄口服液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的临床疗效。方法选取医院2012年5月至2018年4月收治的ICP患者95例,按随机数字表法分为对照组(47例)和研究组(48例)。两组患者均予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及口服熊去氧胆酸胶囊治疗,研究组患者加服茵栀黄口服液,两组均治疗14 d。结果研究组总有效率为95.83%,明显高于对照组的68.09%(P<0.01);治疗7,14 d后,两组患者的皮肤瘙痒症状评分均明显降低,且研究组明显低于对照组(P<0.05);治疗后,两组患者血清总胆汁酸(TBA)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBiL)水平均明显下降,且研究组明显低于对照组(P<0.05);治疗期间,研究组与对照组不良反应发生率相当(4.17%比2.13%,P>0.05)。结论茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗ICP,可显著改善皮肤瘙痒症状,降低血清学指标水平。

新型1,2,3-三氮唑类衍生物的合成及抗炎活性研究

吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)在炎症特别是类风湿性关节炎(RA)方面的作用逐渐被阐明,IDO2成为RA治疗的潜在靶点.目前尚未见活性强、选择性高的IDO2小分子抑制剂被报道.以吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂epacadostat为先导化合物,借助计算机辅助药物设计,设计合成了24个未见文献报道的1,2,3-三氮唑类衍生物.生物活性研究表明,目标化合物均具有IDO1和IDO2酶抑制活性,其中(Z)-N-((1-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲脒)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(I-11)在100nmol/L浓度下对IDO1和IDO2酶的抑制率分别为76%和49%,优于先导化合物epacadostat(分别为62%和25%).抗炎活性研究表明,化合物I-11可有效抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞炎症因子TNF-α的分泌,并且对小鼠耳肿胀抑制率(56.81%,100 mg/kg,灌胃)优于阳性对照Naproxen(45.29%,150 mg/kg,灌胃),表现出较好的抗炎活性.

6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成新方法

设计了6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成新方法.该方法运用立体选择性反应策略,专一性地得到cis-中间体：cis-N-（4-羟基苯基）-1-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸;选择以KAl（SO4）2·12H2O为催化剂,高酞酸、对氨基苯酚、苯甲醛三组分一锅法反应得到6-芳基茚并异喹啉酮母核,最终以总收率36%-51%得到6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,比原方法的平均收率提高15%左右,新方法具有立体选择性好、操作简化、收率高等优点,适宜大量制备.

基于活性氧调控的抗肿瘤药物研究进展

活性氧(reactive oxygen species,ROS)是氧的部分代谢物,具有高度反应性,不同浓度ROS对肿瘤的发展具有不同作用。肿瘤细胞的ROS水平较高,抗氧化系统处于高度活化状态,这种独特的生物化学特性为肿瘤药物的开发提供了潜在途径。通过小分子破坏氧化还原平衡的治疗方法能优先杀伤肿瘤细胞。本文概述了基于ROS调控开发抗肿瘤药物主要思路,并按作用机制对代表性药物和研究进展做了重点介绍,从而为围绕ROS调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。

鞘氨醇激酶2在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展

近年来,鞘脂通路中的关键靶点鞘氨醇激酶2(sphingosine kinase 2,SphK2)在肿瘤发生发展过程中的作用逐渐被阐明。SphK2抑制剂既可单独作为抗癌药物,还可以与现有药物联合用药,以增加耐药肿瘤的治疗敏感性。其中SphK2选择性抑制剂ABC294640具有出色的口服生物利用度和体内分布,目前已进入临床Ⅱ期研究。基于该靶点进行创新药物开发具有很大的发展空间和应用前景,本文对近年来SphK2参与肿瘤发生发展的机制及SphK2抑制剂的开发现状进行综述。

Nrf2抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

核因子E2相关因子2(Nrf2)是一种多功能的转录因子,在细胞保护机制中起着至关重要的作用。随着Nrf2调控新模式和新功能研究的不断深入,Nrf2在恶性肿瘤中的促癌作用日益凸显。越来越多的证据表明Nrf2参与了肿瘤的发生、发展、转移和预后的整个过程,抑制Nrf2是一种较有前景的肿瘤治疗策略。目前,Nrf2抑制剂的研究尚处在早期阶段。本文简要介绍Nrf2的生物学功能,以及其在肿瘤发生中的双重作用,并根据结构类型对代表性的Nrf2抑制剂进行综述,为围绕Nrf2调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。

可控性蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)技术研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是一类新型蛋白降解技术,能同时结合E3连接酶与疾病相关蛋白,利用内源性泛素-蛋白酶体系降解靶蛋白。PROTACs具有较佳的通用性、较强的蛋白降解活性和较好的目的蛋白选择性,成为靶向蛋白降解领域的热点技术,但具有降解不受控的风险。可控PROTACs引入了特定的刺激响应触发元件,在特定的响应条件下可被触发,产生/终止后续的蛋白质降解效应。本文概述了可控PROTACs设计策略,并按照相应机制不同对代表化合物和研究进展进行了介绍,从而为可控PROTACs的研究提供借鉴和思路。

阿片受体激动剂研究进展

疼痛是机体在受到伤害时的一种反馈而产生令人不快的主观感受,起到警示机体存在实质性或潜在的组织损伤的作用。治疗和缓解疼痛的主要药物是阿片受体激动剂,而传统的阿片受体激动剂存在阿片样副作用(包括成瘾性、耐受性、呼吸抑制性等),从而限制其广泛应用。科研工作者寻找出许多规避副作用的策略,着重介绍在μ-阿片受体激动剂的设计和应用中消除阿片样副作用的传统策略和新型策略,简要介绍κ-阿片受体激动剂的最新研究进展,以期为镇痛药的研发及临床治疗提供新的思路。