乳腺癌新辅助化疗再认识

近年来随着乳腺癌新辅助化疗研究的深入,该治疗手段已在临床被广泛应用。新辅助化疗使不可手术的局部晚期乳腺癌患者获得手术治疗的机会,并且提高具有较大肿瘤体积患者的保乳率,从而明显改善患者的生存质量,但仍有许多问题存在争议。本文将对乳腺癌新辅助化疗相关临床研究、以及对新辅助化疗的再认识进行综述。

家族性乳腺癌和健康遗传高危人群BRCA1/2基因突变研究

目的：研究中国汉族女性家族性乳腺癌患者和健康遗传性高危人群的BRCA1/2基因突变特征。方法：研究对象为2013年12月~2014年10月于解放军307医院乳腺外科确诊的54例汉族家族性乳腺癌患者及24例健康遗传性高危人群,应用PCR-DNA直接测序法检测乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的全编码外显子基因序列。结果：54例家族性乳腺癌患者中共发现8例致病性突变,突变类型均为单个碱基置换,BRCA1和BRCA2的总突变率为14.8%,BRCA1突变率为11.1%,BRCA2突变率为3.7%;其中,三阴性乳腺癌患者BRCA总突变率高于非三阴性乳腺癌患者的总突变率（28.6%vs 12.8%）,差异具有统计学意义（P〈0.05）。24例遗传性高危人群中共发现2例致病性突变,均为BRCA1基因突变,突变率为8.3%。结论：用BRCA1/2突变检测＂金标准＂的一代测序法再次发现在中国汉族女性家族性乳腺癌中存在的BRCA1/2突变,与三阴性乳腺癌有关,并发现碱基置换突变也是重要的突变类型;在健康遗传性高危人群中存在一定比例的BRCA1突变,值得关注。

血清学标志物在乳腺癌诊治中的临床研究进展

目前乳腺癌已成为危害女性健康的第一大恶性肿瘤，且发病率逐年上升［1］。当前诊断乳腺癌的常用检查方法有乳腺超声检查、钼靶、M RI、穿刺活检等，但因其主观性大及有创性，存在较大的局限性；血清肿瘤标志物检测则因简便、无创、客观和便于连续观测等方面的优势而得到广泛认可［2］。其中乳腺癌相关血清标志物有：CA153、CA27‐29、CEA、IC‐T P、c‐erbB‐2、BCA225等［3，4］，而1996年被美国肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，AS‐CO）推荐应用于临床的血清乳腺癌标志物只有CA153、CEA 、BCA225等［3］，虽然其对于乳腺癌在临床上的诊治有一定的实践指导意义，但因特异性、敏感性的缺陷，在临床上应用价值有限，因此寻找有价值的乳腺癌血清标志物成为临床上的一个难题。本文结合国内外最新研究报道，就近年来血清标志物在乳腺癌的早期诊断、病情监测及预后等方面的相关临床研究进展作一综述。

LAMP~技术在乳腺癌前哨淋巴结转移快速检测中的应用

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,前哨淋巴结(sentinellymph node,SLN)是肿瘤转移的第一站,通过前哨淋巴结的转移状态可以判断患者是否需要进行腋窝淋巴结清扫(axilary lymph nodesdissection,ALND)。本研究采用环介导等温扩增(LAMP?)技术在术中对前哨淋巴结进行快速检测,通过分析细胞角蛋白(CK19)基因、泌乳素诱导蛋白(PIP)基因和胆色素原脱氨酶(PBGD)基因的存在与否,来判断前哨淋巴结是否发生转移,与GeneSearch法判断的结果一致,LAMP?方法具有快速、简便、准确等优点,具有巨大的发展潜力。

6周期AT新辅助化疗治疗乳腺癌临床疗效及其影响因素的分析

目的:探讨6周期AT方案(蒽环类联合紫杉类)新辅助化疗在乳腺癌治疗中的疗效及影响pCR的因素。方法:回顾性分析159例顺利完成6周期AT方案患者的临床病理资料,对比治疗前后病理变化,评价其临床疗效及不良反应,并探究影响新辅助化疗达到pCR的因素。结果:159例完成6周期AT方案新辅助化疗的乳腺癌患者占同期进行新辅助化疗52.3%,总pCR为30.8%,降期率为76.1%。单因素及Logistic回归分析发现,肿瘤大小,组织学分级,ER、PR状态、HER-2表达、分子分型以及化疗的早期反应是影响pCR的重要因素,其中肿瘤≤3 cm、ER缺失、HER-2扩增、超声评价化疗早期反应阳性患者更容易达到pCR。结论:乳腺癌6周期AT方案新辅助化疗pCR率较高,超声评价的早期反应能够预测pCR,肿瘤大小以及肿瘤分子分型是影响pCR的重要因素,临床实践中需综合考虑影响因素,从而决定手术的最佳时机。

合理的乳腺癌防治策略

乳腺癌的发病率呈逐年增高的趋势，已成为危害妇女健康的主要疾病。尽早预防、尽早发现和尽早规范化治疗是乳腺癌防治的关键。下面谈谈有关乳腺癌防治一些需要注意的问题。

乳腺癌预后预测评估模型的研究进展

乳腺癌是一种高度异质性的疾病,不同的临床分期、分子分型、病理类型的乳腺癌预后不同,即使是分子分型、临床分期相近或相同的同种病理类型的乳腺癌患者预后也有较大的差异,而这种预后的差异难以用临床上常用的临床病理预后参数解释,因此探索乳腺癌基因水平异质性,寻找合适的分子标志物并构建适用于临床的预后以及预测模型对于解决乳腺癌的个体化治疗具有重要且深远的意义。

超声引导腋窝淋巴结穿刺活检在诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移中的临床价值研究

目的探讨超声及超声引导下穿刺活检（UNB）在判断乳腺癌腋窝淋巴结转移中的临床应用价值。方法回顾分析2008年6月~2014年8月期间连续收治454例乳腺癌,超声判断腋窝淋巴结异常行UNB患者临床资料,其中354例行新辅助化疗;100例腋窝淋巴结UNB后行手术治疗,评价超声及UNB判断乳腺癌腋窝淋巴结转移的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值及假阴性率。结果 454例超声影像学腋窝淋巴结异常乳腺癌患者UNB转移率为70.9%,阴性率为29.1%;100例腋窝淋巴结UNB后行手术治疗患者转移率为25%;13例淋巴结纵横径比值（L/T）≤1.5且淋巴结纵径〉1 cm患者转移率为92.3%;UNB判断乳腺癌腋窝淋巴结转移的敏感性为64.1%、特异性为100%、准确性为86%、阳性预测值为100%、阴性预测值为81.3%、假阴性率为18.7%;UNB判断结果与术后病理诊断结果的一致性较好,Kappa值为0.685;其中UNB取材2针与3针的上述6项指标分别为50%与77.8%、100%与100%、77.8%与92.5%、100%与100%、71.4%与89.7%、28.6%与10.3%,UNB取材3针相比2针与术后病理一致性分析显示,Kappa值为0.822/0.526。结论超声判断乳腺癌腋窝淋巴结转移具有一定的临床价值;UNB可准确判断腋窝淋巴结转移状态;UNB取材3针相比2针有更高的准确性。

空心针穿刺活检对确定乳腺癌分子亚型的诊断价值

目的探讨空心针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）是否能够确定乳腺癌的雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2状态、Ki67值并进行准确的分子分型。方法回顾性分析2012年11月至2015年6月在军事医学科学院附属医院既行CNB又行开放切除活检（open excision biopsy，OEB）的188例乳腺癌患者。标本均通过免疫组织化学方法测定ER、PR、HER2和Ki67，并分为LuminalA、LuminalB、三阴性和HER2阳性四种分子亚型。用Kappa检验对CNB和OEB免疫组化结果进行一致性分析。结果CNB和OEB评估ER、PR、HER2受体状态和Ki67表达的一致率分别为94．68％、93．62％、94．68％和73．40％。两者对于non—Luminal肿瘤的分型一致（P=0．774）。OEB样本中Ki67的表达高于CNB样本（P〈0．05），分子亚型一致率为72．34％（K=0．6064）。结论CNB可以确定乳腺癌的ER、PR、HER2状态以及Ki67值。CNB可对non-Luminal肿瘤准确分型。

Ki-67、Her-2在乳腺浸润性导管癌中的表达与临床特征相关性研究

目的探讨Ki-67、Her-2在乳腺浸润性导管癌中的表达情况及二者与临床特征的相关性。方法收集2012年1月至2014年9月军事医学科学院附属医院202例乳腺浸润性导管癌患者的临床及病理学资料,统计分析Ki-67、Her-2的表达与临床特征的相关性。结果在202例患者中,Ki-67阳性率为73.3%(148/202),Her-2阳性率为19.3%(39/202)。Ki-67的表达水平与组织学分级、激素受体(ER、PR)表达情况相关(P<0.05),与年龄大小、肿瘤直径、淋巴结转移均无关(P>0.05)。Her-2的表达与雌激素及孕激素受体表达相关(P<0.05),而与年龄大小、肿瘤直径、组织学分级、淋巴结转移均无关(P>0.05)。Ki-67低表达、Her-2表达阴性时与雌激素及孕激素受体阳性表达呈正相关(P<0.05),与年龄大小、肿瘤直径、组织学分级、淋巴结转移均无关(P>0.05)。Ki-67表达水平与Her-2表达之间无相关性(P<0.05)。结论 Ki-67高表达提示肿瘤组织学分级更高,分化程度更低,即肿瘤的恶性程度越高,越易转移;Ki-67高表达、Her-2阳性提示对内分泌治疗的敏感性低,治疗效果差;检测Ki-67、Her-2在乳腺浸润性导管癌中的表达对了解乳腺浸润性导管癌的恶性程度,指导患者个体化治疗及评估预后具有一定指导意义。

早期乳腺癌无创腋窝淋巴结分期的临床初步观察

目的探讨超声检查评估乳腺癌腋窝淋巴结转移状态的临床应用价值。方法入组军事医学科学院附属医院2013年12月至2015年9月期间连续收治的282例新发Tis-T2期乳腺癌患者,指定2名高年资超声医师行腋窝超声检查,根据淋巴结声像学参数,将患者分为转移组、未转移组或可疑组。腋窝淋巴结分期以病理学结果作为金标准,分析超声检查评估乳腺癌腋窝淋巴结转移的准确性,比较各组腋窝淋巴结转移负荷;单因素及多因素Logistic回归分析各个声像学参数对判断腋窝淋巴结转移状态的预测价值。结果超声判断腋窝淋巴结转移组+未转移组的灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值、准确度分别为85.6%、87.1%、86.4%、86.3%和86.3%,Kappa值为0.727(P<0.001)。在病理证实腋窝淋巴结转移患者中,超声判断未转移组的平均淋巴结转移负荷明显低于超声转移组(1.2/6.9枚,P<0.001),超声判断为未转移而病理结果证实为转移的患者共16例,其中14例患者腋窝淋巴结转移负荷仅为1枚,其余2例患者分别为2枚和3枚。单因素Logistic回归分析显示,最大皮质厚度预测腋窝淋巴结转移诊断效能最佳(ROC曲线下面积为0.872);多因素Logistic回归分析显示,最大皮质厚度、髓质与皮质厚度比值与腋窝淋巴结转移相关(P<0.05)。多因素Logistic回归模型ROC曲线下面积为0.879,灵敏度及特异度分别为77.0%和85.1%。结论超声检查评估腋窝淋巴结转移具有较高的准确性;超声判断假阴性的患者腋窝淋巴结转移负荷较低。最大皮质厚度是判断腋窝淋巴结转移最主要的声像学参数。在早期乳腺癌患者中,超声检查无创评估可能是潜在的替代前哨淋巴结活检行腋窝淋巴结分期的手段。

乳腺癌BRCA1、BRCA2基因突变及其临床应用

乳腺癌的发生与遗传因素密切相关。研究表明，乳腺癌易感基因（BRCA）1、2在乳腺癌的发生、发展过程中具有重要作用，针对BRCA基因突变的研究对乳腺癌的预防、诊断及治疗具有重要意义。

家族性乳腺癌患者及家系成员乳腺癌易感基因携带情况调查

目的乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)和BRCA2基因已经证实与家族性乳腺癌密切相关。本研究旨在分析中国汉族家族性乳腺癌患者及家系成员BRCA1和BRCA2突变特征及携带情况。方法收集2013-12-02-2015-06-08军事医学科学院附属医院确诊的中国汉族家族性乳腺癌患者55例及家系成员48名,共计103例样本。抽取外周静脉血提取DNA,应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)-DNA直接测序方法检测BRCA1和BRCA2基因全编码外显子序列。结果 55例家族性乳腺癌患者中发现5个BRCA基因致病性突变位点,1个突变位点乳腺癌信息库中见报道(BRCA1:4730insG),4个为新发现突变位点(BRCA1:1937insC,4538insAG;BRCA2:1382delA,2820delA)。家族性乳腺癌患者BRCA1/2突变率为9.09%(BRCA1,5.45%;BRCA2,3.64%),其中三阴性乳腺癌患者突变率为22.22%(χ2=1.99,P=0.20),早发性乳腺癌患者(≤35岁)突变率为20.00%,χ2=0.79,P=0.39。48例家系成员检测到3个新发现突变位点(BRCA1:1370insA,3459insA;BRCA2:6502insT),总突变率为6.25%。结论中国汉族家族性乳腺癌患者BRCA基因突变率显著低于国外,应重点关注有家族史的三阴性乳腺癌患者和早发性乳腺癌患者;家系成员中发现BRCA基因致病性突变,家系成员突变率和发病风险有待进一步研究,应引起重视。

新辅助化疗对浸润性乳腺癌分子标志物及分子分型的影响

目的研究乳腺癌新辅助化疗(NAC)(蒽环类联合紫衫类)过程中,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2状态和Ki67值的变化,以及这些变化是否会对分子分型产生影响。方法回顾性分析从2011年11月到2015年6月期间在军事医学科学院附属医院行蒽环联合紫衫类NAC的137例浸润性乳腺癌患者。通过免疫组织化学方法测定NAC前后组织中ER、PR、HER2以及Ki67,并分为:Luminal A、Luminal B、三阴性和HER2阳性4种分子亚型。NAC前后分子标志物和分子分型的变化采用χ~2检验或用Fisher确切概率法检验,并用Kappa检验对新辅助化疗前后的分子标志物及分子分型进行一致性检验。结果 NAC前后ER、PR、HER2、Ki67的一致率分别为88.32%、83.21%、94.16%和75.91%。ER、PR、HER2在NAC前后变化差异均无统计学意义(P值均大于0.05)。在NAC后Ki67值平均数从35.75%降到了19.12%(P<0.05)。除性激素受体(HR)阳性,HER2阴性型的肿瘤之外,其余病例的分子分型在NAC前后的结果一致(P=0.488)。NAC前后分子分型的一致率为57.66%,Kappa值=0.4020。结论 NAC会使浸润性乳腺癌Ki67的表达下降,并会影响HR阳性、HER2阴性型肿瘤的分子分型。

乳腺癌术后慢性疼痛的临床研究

目的研究乳腺癌术后慢性疼痛的流行病学特征并对相关影响因素进行分析。方法选取军事医学科学院附属医院乳腺外科912例乳腺癌术后患者进行随访,使用DN-4量表评估神经病理性疼痛的发生率,并对相关影响因素进行统计学分析。结果实际随访821例患者,其中263例(32.0%)患者出现慢性疼痛,47例(17.9%)DN-4评分>4分,考虑神经病理性疼痛。疼痛组与非疼痛组在手术方式及腋窝淋巴结清扫方面有统计学差异(P<0.05)。结论乳腺癌术后慢性疼痛的发生率较高。在行乳腺癌手术时,选择合适且创伤相对较小的术式,以及做好患者的心理保健,对预防乳腺癌术后慢性疼痛具有一定临床意义。

74例早发性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因致病突变研究

目的研究乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2在早发性乳腺癌(确诊年龄≤35岁)患者中突变情况,分析致病突变与临床特征之间关系。方法选择2014年9月至2016年6月期间就诊于军事医学科学院附属医院的早发性乳腺癌患者74例,采用高通量二代测序技术以及生物信息分析,对纳入患者BRCA1和BRCA2基因的49个外显子序列及拼接区序列进行检测分析,并将患者按临床特征分组,X^2检验比较BRCA1和BRCA2致病突变在各组的分布。结果在74例早发性乳腺癌患者中,检测到15例(20.27%)BRCA1/2致病突变,包括5例(6.76%)BRCA1致病突变,10例(13.51%)BRCA2致病突变。其中11例为新发现致病突变,检测到1例患者携带相对高频致病基因突变BRCA1∶c.5470_5477delTGCCCAAT。有乳腺癌或卵巢癌家族史组携带致病突变率明显高于无家族史组(40.91%vs 11.54%,X^2=6.534,P=0.011)。结论 BRCA1/2致病突变对早发性乳腺癌意义重大,尤其是伴有乳腺癌或卵巢癌家族史的早发性乳腺癌。新发现的致病突变可能为中国人群特有突变。BRCA1∶c.5470_5477delTGCCCAAT可能成为中国人群的始祖突变。

三阴性乳腺癌分子标志物的研究进展

最新统计数据显示乳腺癌已成为中国女性发病率最高的恶性肿瘤，成为妇女健康的最大威胁[1]。三阴性乳腺癌（triple—negativebreastcancer，TNBC）是指ER、PR、HER-2表达均缺失的特殊亚型，约占15％～20％[2-3]。

早期乳腺癌脑转移预测模型的建立和分析

目的 探讨早期乳腺癌术后脑转移的危险因素,为早期诊治脑转移提供指导.方法 采集了2005至2009年间术后乳腺癌患者的疾病资料,对发生和没发生脑转移的两组患者进行了logistic回归统计分析,并建立了数学模型探讨影响脑转移发生的危险因素.结果 共824例早期术后乳腺癌患者入组,中位随访68个月,其中199例发生了脑转移.统计分析结果显示：年龄＜35岁、绝经前期、肿瘤组织分级高、临床分期Ⅲ期、人表皮生长因子受体2（HER-2）（＋）和雌激素受体（ER）（-）是脑转移的危险因素.进一步建立数学模型预测脑转移发生概率,以预测概率数值为检验变量,脑转移状况为状态变量,绘制ROC曲线,曲线下面积（AUC）为0.743±0.018,敏感性和特异性都较高,标志该模型预测能力中等.结论 初诊年龄＜ 35岁、绝经前期、组织分级高、临床分期晚,ER（-）和HER-2阳性是脑转移发生的独立危险因素,建立的脑转移预测模型对乳腺癌脑转移具有预测价值.