中药质量源于设计方法和应用:连续制造

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)鼓励采用创新制药工艺、技术和装备提高药品质量和生产效率。连续制造(Continuous Manufacturing)指在一段时间内不间断提供原料并生产出终产品的过程。与间歇(Batch)生产相比,连续制造具有占地面积少、生产周期缩短、智能化程度高、工艺易放大、产品质量一致性高等特点,符合未来药品生产发展趋势和需求。本文总结了连续制药过程关键技术和方法,包括连续喂料、连续混合、连续制粒等单元型连续制药过程,以及口服固体制剂、化学药合成和生物制品的全程型连续生产过程,介绍了停留时间分布分布(RTD)模型和过程分析技术(PAT)等先进控制方法在连续制药过程中的应用,以期对我国药品和中药生产的发展提供借鉴。

中药质量源于设计方法和应用:全过程质量控制

质量控制经历了检验质量控制、统计质量控制和全面质量控制3个阶段。为实现全面质量控制,Juran提出质量源于设计(Quality by Design,QbD),将质量的概念扩展到产品质量活动的各个领域和环节。中药全过程质量控制与质量源于设计等全面质量控制理念的内涵具有内在一致性,为QbD在中药研发和生产中的应用奠定了良好基础。本文提出并阐释了中药全过程质量控制的2个维度,即从研发到生产的产品生命周期维度和从原料到产品的中药产业链维度。总结了中药全过程质量控制在中药材种植加工过程、中药制剂生产过程和中药产品流通过程的应用。

中药粉体物理指纹图谱研究进展

中药(TCM)粉体是中药口服固体制剂的重要中间体或产品,粉体的物理性质不仅影响制剂成型,而且直接或间接影响产品质量。中药粉体种类众多、尺度各异,采用物理指纹图谱可从物理状态层面整体评价中药粉体质量,并可将其作为对中药粉体含量测定或HPLC指纹图谱评价的补充,这为中药粉体全面质量控制提供了新的工具和思路。该文系统梳理了中药粉体物理指纹图谱的规范化建立方法,包括指标体系的设计、二级指标的测试或计算,以及二级指标标准化处理和图谱展示。总结了物理指纹图谱在中药破壁粉、中药浸膏粉、中药颗粒、药用辅料、制剂成型工艺全过程质量评价和制剂处方设计中的应用。指出了开展物理指纹图谱和物性分析方法验证,确保物理指纹图谱数据可靠,同时结合模式识别和人工智能方法拓展物理指纹图的应用场景,支持中药质量一致性评价、产品和工艺的设计与持续改进,将是中药粉体物理指纹图谱未来的研究方向。

中药质量源于设计方法和应用:智能制造

以质量源于设计(Quality by Design,QbD)为基础的制药质量体系,逐渐将智能装备、工业信息化软件、大数据和云计算等智能化工具纳入生产质量管控和知识管理系统。智能制造引领着中药产业的转型升级,面对不断涌现的智能制造新技术和新模式,本文引入智能制造成熟度等级模型,评价分析了当前中药智能制造主要处于规范级(即数字化和标准化)和集成级阶段,未来朝向优化级和引领级发展。提出由连续制造、信息集成、智能模拟和智慧应用组成的中药智能制造关键技术体系。人工智能和先进制造技术的深度融合将催生新一代中药智能制造模式,实现工艺知识和模型的应用,以及生产过程感知和控制决策的闭环。

中药质量源于设计方法和应用:产品和工艺设计

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)是设计科学和制造科学的总和,设计思维和方法贯穿于药品研究、开发、生产和流通的全过程,设计对药品质量具有决定作用。中药设计是在中医药理论指导下,有效使用多学科的科学原理使中药质量满足临床防病治病需求的过程。本文总结了中药方剂设计、中药药物设计和中药剂型设计等中药产品设计内容,以及药辅合一理论指导下的中药制剂处方设计、中药制药工艺路线设计和制药工程设计等中药工艺设计内容。随着数据科学和人工智能的发展,基于大数据、知识和规则的中药智能设计方法,如专家系统(ES)、工艺分类系统(MCS)和智慧中药系统(iTCM)等,提高了中药设计效率,丰富了中药质量源于设计内容。

中药质量源于设计方法和应用:过程分析技术

过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)是实现药品质量源于设计(Qb D)的关键工具之一。在线(Online)和原位(In-line)等PAT技术的使用,为中药生产质量控制提供及时、准确的数据和决策支持,在稳定产品质量、优化工艺操作、提高生产效率和节能降耗等方面发挥了积极作用。本文从分析功能和属性角度,将PAT技术分为5个方面进行介绍:1)模拟视觉分析技术;2)模拟听觉分析技术;3)模拟味觉分析技术;4)模拟触觉分析技术和;5)多功能集成在线分析技术。同时综述了PAT在中药提取、浓缩、醇沉、柱层析、干燥、混合、制粒、包衣等制药过程中的应用。

中药质量源于设计应用:工艺控制策略

在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合。工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累。目前,国内制药工艺控制正经历从质量源于检验(QbT)模式向QbD模式的转变。本文总结并比较了分别由美国FDA的Lawrance Yu和国际制药工程协会PQLI工作组提出的工艺控制策略等级模型。介绍了药物产品质量实时放行测试、工艺设计空间、工艺前馈控制和反馈控制、工艺闭环控制、工艺智能控制等先进工艺控制方法和策略,及其在中药和药品生产中的应用。

中药口服固体制剂原辅料近红外光谱数据库的构建及应用

建立了中药口服固体制剂原辅料近红外(NIR)光谱数据库,采用模式识别方法研究了NIR光谱数据在物料分类和物性预测中的应用。使用便携式近红外光谱仪快速测量149批原辅料粉末的NIR漫反射光谱数据,并录入iTCM数据库。利用主成分分析(PCA)法探究NIR光谱数据对已知结构物料的分类能力,采用偏最小二乘(PLS)法研究了NIR光谱对原辅料物性参数和直接压片片剂性能的预测能力。经标准正态变量变换(SNV)+Savitzky-Golay(SG)平滑+一阶导数处理后的NIR光谱数据对微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素、交联聚维酮和羟丙基甲基纤维素这5类辅料的区分能力较好。NIR光谱数据与原辅料粉末粒径、密度和吸湿性的相关性较强。NIR光谱信息作为物料物理性质的补充,可提高粉末直接压片片剂性能预测模型的性能。NIR光谱数据是iTCM数据库物性参数数据的补充,物性参数与NIR光谱数据的结合能更全面地表征原辅料的性质。

近红外光谱法快速测定附子中6个生物碱的含量

应用近红外光谱(NIRS)技术结合偏最小二乘(PLS)和最小二乘支持向量机(LS-SVM)建立了附子中多指标成分的快速无损检测方法。选取38批样品建立了同时测定附子样品中6种成分含量的高效液相色谱(HPLC)方法;通过采集附子样品的NIRS图,分别采用PLS和LS-SVM建立了各个成分HPLC测定值与NIRS图的定量校正模型。所建立的苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱、乌头碱、单酯型生物碱总量和双酯型生物碱总量LS-SVM模型的相对预测偏差(RPD)分别为3.3、3.2、4.1、7.7、8.8、7.6、4.0和8.6;验证集相关系数(rpre)分别为0.9486、0.9475、0.9668、0.9909、0.9946、0.9969、0.9669和0.9927,且LS-SVM模型优于PLS模型,说明NIRS模型验证集与HPLC测定值具有良好的非线性关系,模型预测效果良好。采用NIRS技术结合LS-SVM模型可以快速对附子中的上述6个生物碱含量以及单酯型生物碱总量和双酯型生物碱总量进行检测,方法操作简便,对控制附子中的生物碱含量具有一定的指导作用。

中药口服固体制剂制造分类系统(Ⅰ):工艺路线分类

中药口服固体制剂(oral solid dosage, OSD)是已上市中成药和中药新药开发的主体,工艺路线设计是中药口服固体制剂研发的根基。该文依据现行版《中国药典》收载的1 308例中药OSD的处方和制法信息,归纳了中药现代剂型(片剂、颗粒剂和胶囊剂)和传统剂型(丸剂和散剂)的工艺路线模式,构建了以工艺路线分类为基础的制造分类系统(manufacturing classification system, MCS),从工艺角度反映了中药复方制剂物质基础传递模式。基于MCS对处方药味、药用辅料、前处理工艺中提取溶剂、粉碎药味、浓缩和精制的方式,制粒以及干燥的工艺特征进行了统计分析。研究结果表明,各剂型可依据不同的饮片处理方式和制剂成型原料实现工艺路线划分,中药复方OSD提取精制工艺具有“尊重传统用药经验”特点。中药OSD成型工艺原料均包括全浸膏、半浸膏和全粉3种形式,传统剂型的成型原料主要为饮片细粉,片剂与胶囊剂的成型原料主要为半浸膏(占比分别为64.8%和56.3%),颗粒剂成型原料主要为全浸膏(占比77.8%)。与片剂和胶囊相比,存在溶化性要求的中药颗粒剂具有水提工艺占比大、精制工艺占比高(34.7%)、且半浸膏颗粒中粉碎药味占比低的特点。在中药现代剂型中,挥发油存在4种加入方式。此外,一些新技术和新工艺已运用于中药OSD浓缩、滤过和制粒等工序,药用辅料的应用呈多元化趋势。该文研究结果预期为中药OSD工艺路线设计、工艺二次开发或变更提供参考。

中药口服固体制剂制造分类系统(Ⅱ):片剂崩解行为分类

该文以50批代表性中药片剂为研究对象,按照《中国药典》方法进行崩解时限检查,记录崩解时间和崩解现象,同时采用自身对照法对片剂崩解过程中水溶性且具有紫外吸收成分的溶出行为进行了表征。研究表明包衣类型和原料类型对片剂崩解时间存在影响。研究发现仅4%的中药片剂崩解过程发生了明显碎裂现象,而96%的中药片剂崩解过程以片心溶化或溶散为主。以片剂崩解快慢、崩解现象、完全崩解时测量成分的累积溶出度是否大于90%为判断依据,构建中药常释片剂崩解行为分类系统,50批中药片剂的崩解行为可分成ⅠA_(2)、ⅠB_(1)、ⅡB_(1)和ⅡB_(2)4类。将崩解时间小于或等于30 min的中药片剂(Ⅰ类)定义为具有快速崩解性能的中药片剂,可作为中药浸膏(半浸膏)片剂优化设计或改进的目标。采用药物释放模型拟合溶化或溶散崩解现象为主的中药片剂崩解过程的溶出曲线,结果崩解过程中水溶性成分的溶出符合零级动力学和Ritger-Peppas模型,推测该类中药片剂崩解机制主要为溶解和溶胀混合机制。该文研究结果有助于中药片剂崩解行为的理解,并为中药片剂崩解性能的设计和改进提供参考。

中药口服固体制剂制造分类系统(Ⅲ):颗粒剂溶化行为分类

溶化性是中药颗粒剂的重要感官质量属性。该文以90批颗粒剂(30批中药配方颗粒、30批中成药颗粒剂和30批汉方颗粒)为研究对象,使用浊度传感器对颗粒溶化过程浊度曲线进行表征,从溶化程度、溶化时间和溶化机制3个维度构建了颗粒剂溶化行为分类系统。依据溶化时间将颗粒溶化速度分为较快(<100 s)、一般(101~300 s)和慢(>301 s);依据浊度曲线轮廓,将颗粒溶化机制分为溶解控制型(α型)、分散控制型(β型)和先分散控制后溶解控制型(γ型)。中药配方颗粒、中成药颗粒和汉方颗粒在溶化终点呈完全溶化和轻微浑浊的品种占比分别为46.7%、96.7%和10.0%。中药配方颗粒、中成药颗粒和汉方颗粒溶化速度较快(<100 s)的品种占比分别为23.3%、26.7%和40.0%。汉方颗粒的平均溶化速度快于中药配方颗粒,并略优于中成药颗粒的平均溶化速度。中成药颗粒的溶化机制以α型为主,汉方颗粒的溶化机制主要为β型,中药配方颗粒3类溶化机制占比较为平均。汉方颗粒剂量小、辅料添加空间大,结合多种功能性辅料的综合应用,可达成提高颗粒溶解性和分散性的目的。在中药复方制剂由处方转变为制剂的过程中,在配方辅料和工艺优化上仍存在较大的创新空间。

日本汉方药企业近十年申请专利的分析及思考——以津村制药和Kracie为例

目的 对日本医疗用汉方医药品和一般用汉方医药品市场占有率最大的企业日本津村制药公司和Kracie制药公司2008-2020年间申请的专利内容进行综述,为国内中药经典名方和保健食品研发、知识产权保护提供参考。方法 通过日本专利局的官方检索渠道J-PlatPat平台,检索日本津村制药公司和Kracie制药公司在2008年至2020年间申请的专利,并进行专利布局和技术内容分析。结果 共收集43项日本津村制药公司特许和实用新案专利,其围绕汉方制剂产品全过程质量控制构建了坚实的专利技术体系;共收集52项Kracie制药公司特许和实用新案专利,其致力于功能性制剂和组合物的开发,重点在生活改善、老龄化和癌症等领域进行专利布局,还创建了多种产品功效和功能的客观评价方法。结论 津村制药近十年专利布局提示在中药现代化制造和走向国际的过程中,应把提高品质作为主攻方向,树立持续质量改进理念,完善产品有效性证据链。Kracie制药公司践行的以人为中心的汉方药设计理念,以及精准满足消费者健康需求的研发模式值得借鉴。

中药口服固体制剂制造分类系统(Ⅳ):胶囊剂吸湿行为分类

中药硬胶囊剂存在不同程度的吸湿性,影响药品稳定性和疗效。该文以市售30种中药胶囊剂为研究对象,分别测试了胶囊剂内容物、囊壳及胶囊剂整体的吸湿曲线,并采用一级动力学方程进行拟合,结果在24 h的吸湿过程中,囊壳可降低内容物0.80%~53.0%的吸湿增重,并降低胶囊剂内容物1.74%~91.3%的吸湿速率,表明囊壳对中药胶囊剂内容物的吸湿具有较强的延缓作用。测定了30种中药胶囊剂内容物的7个物性参数,以及整理14个处方工艺相关参数,建立了预测中药胶囊剂内容物(带壳)24 h吸湿率的偏最小二乘模型,发现囊壳的吸湿率与中药胶囊剂内容物(带壳)的吸湿性呈正相关,提示选择低吸湿率的囊壳有助于防潮;此外,制剂前处理工艺路线和成型原料类型影响吸湿性大小,胶囊内容物中的浸膏量占比越大、饮片细粉量占比越小,胶囊内容物的吸湿性越强。以24 h吸湿率15%为吸湿强弱的分类节点,以吸湿速率常数0.58为吸湿快慢的分类节点,建立中药胶囊剂吸湿行为分类系统:吸湿强且快的品种占约6.67%;吸湿强且慢的品种占约33.3%;吸湿弱且快的品种约占26.7%;吸湿弱且慢的品种约占33.3%。该分类系统有助于量化比较不同中药胶囊剂吸湿行为,为中药胶囊剂质量改进、防潮技术和材料研究提供参考。

2014—2018年我国口服中成药抽检结果的大数据分析与思考

目的:基于国家药品抽检结果数据,分析评价我国中成药产品质量状况,为相关监管部门和药品生产企业提供参考。方法:收集2014—2018年间,国家药品监督管理局和各省局公布的药品抽检通告,对5433条不合格批次数据进行归类统计,重点分析口服固体和口服液体中成药制剂的质量问题。结果:中成药片剂、胶囊剂的不合格批次数较多,分别占口服剂型不合格批次总数的47.60%和26.47%,其次是丸剂与颗粒剂。检查项是口服中成药最常见的不合格项,不合格内容以装(重)量差异、水分和微生物限度为主。结论:近5年间我国中成药质量状况总体乐观,周期性药品抽检结果回顾有利于发现药品质量问题趋势,为药品质量监督水平和药品全产业链质量控制水平的提高提供有益参考。

中药全程质量控制数据规范及数据关系模型

中药全程质量控制涉及生产环节全面、质量指标众多、影响因素复杂,参与人员专业差异明显等方面,是一类典型的系统工程,建立其术语体系、数据规范和数据关系模型,是保障中药全程质量控制有序实施的前提,是不同专业人员沟通与合作的桥梁。文章从中药全程质量控制的现实需求出发,通过对中药生产系统各环节的系统分析,从中药生产过程全局角度考虑数据传递流程及规律,探讨中药全程质量控制基本术语,建立中药全程质量控制数据规范与数据关系模型,以确保有效组织中药生产全程的数据采集、储存与追溯,方便中药全程质量控制大数据平台的构建与维护。

中药工业大数据关键技术与应用

在中药制造由工业2.0向更高水平迈进的过程中,部分信息化和数字化基础较好的企业已积累了轻量级工业大数据,成为企业资产的一部分。为促进中药工业大数据的应用,该研究针对当前中药制造过程中存在的Sigma差距和知识匮乏等问题,提出了以价值创造为导向的中药工业大数据三层架构设计原理,即数据集成层、数据分析层和应用场景层。在数据集成层,总结了以传感器为基础的中药关键质量属性感知关键技术。在数据分析层,提出了由模型构建、验证、配置和维护组成的模型生命周期,介绍了智慧中药系统(iTCM)算法库和模型库。针对中药制造过程质量传递结构特点,开发了"分块-集成"建模,递进建模和路径建模等系统建模关键技术;针对中药制造过程高度专业性,提出"数据+机制"双重驱动的高阶智能建模关键技术。最后结合中药注射剂、中药口服固体制剂和中药配方颗粒生产应用场景和需求,介绍了基于工业大数据的中药生产工艺诊断、质量传递规律解析、实时放行检验和制剂处方智能设计典型案例。对中药工业大数据这一可再生资源的利用,将有效促进中药制造知识积累和质量效益提升,为实现中药制造智能化奠定基础。

基于化学成分群加和性分子描述符的中药浸膏粉溶化性预测研究

目的基于化学成分群加和性分子描述符建立中药浸膏粉溶化性预测模型,并进行验证。方法采用原位浊度传感器评价中药浸膏粉溶化性,对测试方法条件进行优化并进行验证;以13种代表性中药(广藿香、当归、薄荷、瞿麦、银柴胡、乌梅、葛根、细辛、益母草、苦参、熟地黄、荆芥和川芎)浸膏粉为研究对象,检索每种中药所含化学成分,根据成分的分子描述符计算出每种中药化学成分群平均性质,进而采用偏最小二乘(partial least squares,PLS)法建立该平均性质与对应中药溶液浊度值的关联预测模型并验证。结果中药浸膏粉溶化性客观评价方法的重复性和耐用性良好;对从13种中药中检索得到的1840种成分分子描述符进行主成分分析后,由得分图和载荷图结果可知分子描述符可以区分出溶解度有差异的化学成分类别;随机划分校正集和验证集后,基于化学成分群加和性分子描述符预测溶液浊度值的PLS预测模型的RX_(cum)^(2)=0.873,RY_(cum)^(2)=0.998,Qcum~2=0.869;川芎、荆芥和益母草的浊度预测误差分别为3.4%、9.3%、23.8%。结论基于化学成分群加和性分子描述符的中药浸膏粉溶化性预测模型具有一定的预测能力,研究结果为从中药整体成分层面预测宏观物性提供参考。

中药生产过程智能质量控制专利技术进展

在中药智能制造由试点示范进入深入应用、全面推广的新阶段,如何提高过程质量控制系统的智能化程度,已成为中药生产过程控制技术发展的瓶颈。该文整理了自《中国制造2025》规划实施以来,获得国家级和省级立项的中药智能制造项目(226项)和中药制药企业(145家),对相关中药生产企业申请的专利进行检索,挖掘出生产过程智能质量控制技术专利135件。从智能质量感知、智能工艺认知和智能过程控制3个方面,对中药材种植、饮片炮制、制剂前处理和制剂成型等单元环节,以及生产车间层面的智能质量控制专利技术进行了全面总结。研究结果表明,智能质量控制技术已初步应用于中药生产全过程,提取和浓缩单元智能化,以及关键质量属性的智能感知是当前阶段生产企业关注重点;面向中药制造工艺的认知专利技术较为缺乏,导致智能感知和智能控制尚未实现有效闭环整合。建议未来借助人工智能和机器学习方法,突破中药生产共性环节和生产系统的工艺认知瓶颈,将产品整体质量形成规律透明化,加速关键技术系统集成和智能装备创新与应用,促进中药品质均一性和制造可靠性的提升。

中药高剪切湿法制粒过程物料可制造性分类研究

中药高剪切湿法制粒(HSWG)过程机制复杂、影响因素多。为总结不同物料在HSWG过程的可制造性,该文构建了由11种物料组成的小型物料库,包括4种中药浸膏粉和7种药用辅料,每种物料用22种物性参数进行描述。设计了具有不同流体力学性质的黏合剂,进行了密度、黏度和表面张力参数表征。结合经验约束条件和随机化原则,安排21次制粒试验和8次验证试验。采用偏最小二乘(PLS)算法建立了基于物料和黏合剂性质、接触参数和工艺参数预测颗粒中值粒径的过程模型。通过模型辨识了黏合剂的表面张力和密度,以及过程无量纲参数最大孔隙饱和度为关键变量。在优选得到的HSWG过程模型的潜变量空间内,按照物料分布特征,将物料分为3类,即中药浸膏粉、稀释剂和崩解剂。中药浸膏粉制粒要求低黏度、低用量的黏合剂,制得颗粒粒径偏小;稀释剂粉末的物性空间大,可通过调节黏合剂性质制成不同粒径的颗粒;崩解剂在含水黏合剂条件下易制成大粒径颗粒。物料库结合多变量建模的方法有利于中药湿法制粒工艺知识的归纳,为基于物料性质的制剂处方和工艺设计提供了依据。