《中国临床药理学杂志》发展概况

本文对《中国临床药理学杂志》从1985年创刊至今的报道内容进行了概述。本文折射出我国临床药理学的发展,也反应了我国新药政策在管理执行中对我国临床药理学科和中国临床药理学杂志发展的促进作用。

美罗培南对临床分离致病菌的体外抗菌活性研究

目的评价美罗培南的体外抗菌活性。方法采用琼脂二倍稀释法测定美罗培南及对照药亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星对412株临床分离致病菌的体外抗菌活性。结果显示,对多种革兰氏阴性菌,美罗培南均有较强的抗菌作用,其抗菌作用强于对照药亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、奈替米星;对大肠埃希氏菌、克雷伯氏菌属、产气肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸菌属、变形菌属、沙雷氏菌属MIC90≤0.008～0.25mg/L,是亚胺培南MIC90的1/4～1/16,对阴沟肠杆菌、不动杆菌属与亚胺培南的抗菌作用相当,分别为0.25、0.5mg/L;对流感嗜血杆菌美罗培南的MIC90为0.125mg/L,是亚胺培南的1/16,是第四代头孢菌素头孢吡肟的1/4;对铜绿假单孢菌美罗培南的MIC90为4mg/L,低于亚胺培南8mg/L。对革兰氏阳性菌作用稍差于亚胺培南,优于其他4种对照药。

临床分离耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药性及分子流行病学研究

目的研究我国临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性及分子流行病学特点。方法菌株来源于全国17家医院分离的MRSA共计160株,用标准平皿二倍稀释法测定对23种抗菌药物的最低抑菌浓度(M IC);用脉冲场凝胶电泳技术(PFGE)对其中133株MRSA菌株进行同源性分析。结果 160株MRSA对多种抗菌药物呈现不同程度的耐药。其中,133株MRSA菌株的PFGE图谱显示,共有A～E 5种类型,以A型为主,为88株(A1型27株,A2型25株,A3型22株,A4型12株,A5型2株);B型为25株(B1型19株,B2型3株,B3、B4和B5型各1株);C型为8株(C1型7株,C2型1株);另有12株为散发菌株。结论临床分离的MRSA呈多重耐药性,我国不同医院流行的MRSA菌株基因型主要为A1、A2、A3和B1型;且不同地区的医院流行的菌株基因型不同,同一医院流行的菌株基因型也不同。

盐酸左氧氟沙星注射液随机对照治疗细菌性感染临床试验研究

目的 :以环丙沙星注射液作为对照药 ,进行随机对照临床试验 ,评价山西芮城制药厂生产的盐酸左氧氟沙星注射液治疗细菌性感染的安全有效性。方法 :本试验采用随机对照试验设计方法 ,完成可评估病例 12 4例 ,其中试验组 61例 ,对照组 63例。剂量均为每次 0 .10 .2g ,每日二次 ,疗程 714d。结果 :临床有效率试验组为 90 .16%,对照组为 80 .95 %,各种致病菌清除率试验组为 94.5 5 %,对照组为 89.5 9%,药物不良反应率分别为 4.92 %和 7.94%。两组统计学处理差异无显著性 (P >0 .0 5 )。结论 :表明采用盐酸左氧氟沙星治疗急性细菌性感染安全。

五水头孢唑林钠(新泰林)治疗下呼吸道急性细菌性感染的临床研究

目的 评价五水头孢唑林钠（抗生素）治疗轻、中度急性下呼吸道细菌性感染的疗效与安全性.方法 用多中心单盲随机对照试验设计,随机分为3组：五水头孢唑林钠组34例,头孢唑林钠组33例,头孢曲松钠组36例,3组的用量、用法、疗程相同,每日2次,每次静滴2 g,疗程7～14天.结果 疗程结束时,五水头孢唑林钠与头孢唑林钠、头孢曲松钠痊愈率和有效率分别为76.47%,66.66%,30.56%与97.06%,87.88%,52.78%;药物不良反应发生率分别为2.86%,2.94%,5.56%.结论 五水头孢唑林钠治疗轻、中度急性下呼吸道细菌性感染,疗效确切,安全性较好.

莫西沙星注射液与左氧氟沙星注射液随机对照治疗社区获得性肺炎临床研究

目的评价莫西沙星注射液与左氧氟沙星注射液(均为氟喹诺酮类抗生素)治疗社区获得性肺炎的安全性和有效性。方法采用区组随机、开放、平行对照设计,试验组静脉点滴莫西沙星注射液,每次400mg,每日1次;对照组静脉点滴左氧氟沙星注射液,每次200mg,每日2次,疗程均为7～14天。入选病例进入ITT分析92例,试验组46例,对照组46例;73例进入PP分析,试验组37例,对照组36例。73例进入ITT/MBE分析,试验组和对照组分别为34、39例;62例进入PP/MBE分析,试验组和对照组均为31例。结果治疗结束后第7天,ITT分析人群:试验组与对照组临床有效率均为76.1%;PP分析人群:试验组与对照组的临床有效率分别为89.2%和88.9%;ITT/MBE人群:2组细菌清除率分别为88.2%与82.1%;PP/MBE人群:2组细菌清除率分别为90.3%和90.6%。92例进入安全性分析,2组药物不良反应发生率分别为10.9%和8.7%,上述结果差异均无显著性。结论莫西沙星注射液与左氧氟沙星注射液治疗社区获得性肺炎均安全、有效。

国产与进口头孢吡肟治疗泌尿系感染随机单盲对照临床研究

目的评价国产与进口头孢吡肟治疗急性中重度泌尿系统感染的有效性和安全性.方法用区组随机平行对照、多中心单盲试验设计,用进口头孢吡肟作对照药.共入组127例病例,剔除5例,进入疗效分析病例数为122例,其中试验组61例,对照组61例.国产和进口头孢吡肟均为每次给药2 g,30～60min内静脉点滴,bid,疗程7～14天.结果治疗结束后,临床有效率分别为试验组98.36%,对照组96.72%;试验组与对照组致病菌清除率均为100%.2组药物不良反应发生率分别为6.45%和10.77%.2组对比差异均无统计学意义(P＞0.05).结论国产与进口头孢吡肟对急性泌尿系统感染均安全、有效.

不同配比哌拉西林-舒巴坦对545株临床分离菌体外抗菌作用研究

目的 :对不同配比的哌拉西林 舒巴坦 (2∶1、4∶1、8∶1)及单剂进行临床常见分离菌的体外抗菌作用研究 ,以评价哌拉西林与酶抑制剂舒巴坦复方制剂的抗菌活性及其组方的合理性。方法 :采用标准的平皿稀释法对 2 0 0 0年 7月 - 2 0 0 2年 2月北京、上海、天津、南京、重庆和大连等国内各大医院分离的 19种共 5 4 5株致病菌 (80 %以上为产酶菌 )进行药物敏感测定。比较 3个不同配比的哌拉西林 舒巴坦与单剂的抗菌作用。结果 :哌拉西林 舒巴坦复方制剂 (2∶1、4∶1)对所实验的多数革兰阴性菌具有很好的抗菌作用 ,MIC50 、MIC90 值分别为 0 .5～ 16mg/L与 1～ 32mg/L ,仅为哌拉西林的 1/ 2～ 1/ 32 ;尤其对肠杆菌科中的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙雷菌属、柠檬酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产碱杆菌属、硝酸盐阴性不动杆菌和鲍曼不动杆菌的抗菌作用优于哌拉西林。哌拉西林 舒巴坦 (2∶1、4∶1、8∶1)对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌亦有一定的抗菌作用 ,MIC90 值均为哌拉西林的 1/ 2～ 1/ 4。结论 :研究结果表明哌拉西林与酶抑制剂舒巴坦 4∶1复方制剂对大多数临床分离致病菌具有较强的抗菌作用 。

新药临床试验方案设计的研究

目的研究新药临床试验设计方案。方法本文涉及临床试验设计中的研究目的、范围及对照药的剂量,以探讨试验设计的合理性。结果在众多的新药临床试验方案中发现,在研究目的、范围及对照药的剂量等方面存在很多问题,从而导致新药临床试验的失败,最终药品不能上市。为此本文通过案例为研究者及药品申办者提供了大量相关信息。结论试验设计是临床试验能否获得成功的关键之一。

常用第一、二代头孢菌素注射剂体外抗菌活性研究

目的评价目前临床常用第一、二代头孢菌素对近年临床常见分离菌的体外抗菌活性。方法采用标准琼脂二倍稀释法;对760株细菌进行了最低抑菌浓度(MIC)测定。结果菌株主要来自2015—2016年间全国18个城市收集临床分离株。对于革兰阴性菌,第二代头孢菌素抗菌作用优于第一代头孢菌素,但对于革兰阳性需氧或厌氧菌,则第一代头孢菌素抗菌作用更优。第一代头孢菌素中,五水头孢唑林和头孢西酮抗菌作用最为全面,对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、革兰阳性菌具有较好抗菌作用,其中对甲氧西林敏感葡萄球菌的MIC90值分别为≤1mg/L和≤0.5mg/L,优于头孢拉定。对肠杆菌科细菌中不产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌以及嗜血菌、卡他莫拉菌,五水头孢唑林和头孢西酮也有很好抗菌活性,MIC_(50)值≤4mg/L,MIC_(90)值分别为≤16mg/L和≤32mg/L,优于头孢硫脒和头孢拉定。结论第一、二代头孢菌素各具特点,且同类药物中不同品种抗菌活性也不尽相同。其中五水头孢唑林抗菌作用较为全面,对革兰阳性、阴性菌均表现出较好抗菌作用,是第一代头孢菌素中临床应用最广泛的品种之一。

国产与进口注射用头孢吡肟随机单盲对照治疗呼吸道感染临床研究

目的评价国产与进口注射用头孢吡肟(第4代头孢类抗生素)治疗急性呼吸道感染的安全性和有效性。方法用随机平行对照多中心单盲设计,试验组为国产头孢吡肟,对照组为进口头孢吡肟,用法均为每次2g,每日2次,静脉点滴,疗程7～14天。结果本试验进入FAS人群154例,试验组77例,对照组77例;129例进入PP人群,试验组63例,对照组66例。治疗结束后,FAS人群:试验组与对照组总痊愈率分别为53.25%和55.84%,有效率分别为79.22%和76.62%。PP人群:试验组与对照组的总痊愈率分别为65.08%和65.15%,有效率分别为96.83%和89.39%;细菌清除率分别为92.16%与93.22%。154例进入安全性分析,2组药物不良反应发生率分别为10.39%和7.79%,上述结果差异均无显著性。结论国产与进口注射用头孢吡肟治疗细菌性呼吸道感染均有效、安全。

合同研究组织在临床试验中的作用与存在的问题

本文将合同研究组织的特点、产生的背景、发展状况、在新药临床试验中的优势与存在的问题进行了阐述与分析,寄期待合同研究组织在今后的新药临床中发挥更大的作用。

抗生素药效学研究与临床应用(Ⅰ)

抗生素药效学研究抗生素杀菌效果与临床疗效的关系,有关研究方法较多,涉及体外实验、动物实验与临床研究,所用指标有MIC、MBC、ED50、ED90、PAE、杀菌曲线等。特别是有关药代动力学/药效学（PK/PD）相关研究,对阐明抗生素杀菌类别、制定合理给药方案、提高临床疗效有重要作用。

盐酸加替沙星片剂与乳酸左氧氟沙星片剂随机双盲对照治疗急性细菌性感染临床研究

目的评价国产盐酸加替沙星片剂治疗急性细菌性呼吸道感染与泌尿道感染的有效性和安全性。方法采用区组随机化、双盲、平行对照临床试验设计,试验药盐酸加替沙星与对照药乳酸左氧氟沙星片剂用法均为每次200m g,一日2次,疗程均为7-14d。结果本试验共入选74例,因各种原因淘汰12例,最终列入疗效评价的病例数为62例,盐酸加替沙星组32例,乳酸左氧氟沙星组30例。治疗结束后盐酸加替沙星与乳酸左氧氟沙星痊愈率分别为75.0%与73.3%,有效率分别为93.8%与90.0%,细菌清除率分别为86.7%与88.5%;在试验期间,盐酸加替沙星组有1例发生皮疹,乳酸左氧氟沙星组有2例发生不良反应(1例转氨酶升高,1例恶心、食欲差);上述结果经统计学检验无显著性差异。结论盐酸加替沙星与乳酸左氧氟沙星片剂治疗临床常见细菌性呼吸道、泌尿道感染均有效、安全。

谈谈中国临床试验研究中受试者权益保障问题

随着国家《药品临床试验管理规范》的颁布与实施 ,我国新药临床试验研究水平有相当的提高 ,但也存在着一些问题 ,其中包括保护受试者权益问题。国家GCP有关章节中明确指出要保护受试者权益 ,并有具体规定 ,但在执行中尚有出入。如试验方案未经伦理委员会批准、未向受试者告知试验内容 ,或告知的不够充分、甚至在未签署知情同意书时就开始试验等。为此 ,我国采取了相应的措施 ,如设立药品临床研究培训中心 ;定期对临床试验基地的研究者以及相关人员如与试验有关的医师、药师及申办者进行GCP培训、基地审核制度 ,以法律手段来保证受试者权益等。

Lefamulin:一种新型人用截短侧耳素类抗菌药物的临床药学研究

Lefamulin是全球首个静脉和口服剂型的人用截短侧耳素类抗菌药物,具有独特的作用机制,与其他临床用抗菌药物不易产生交叉耐药性。对社区获得性肺炎、皮肤软组织感染以及性传播疾病的常见病原体有良好的抗菌活性。本文就lefamulin的作用机制、耐药机制、抗菌活性以及临床使用等方面进行综述。

注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠(4:1)药动学研究

目的研究比较静脉滴注哌拉西林/舒巴坦(4∶1)复方制剂在健康志愿者中的药动学。方法10名健康志愿者分别随机交叉静脉滴注哌拉西林/舒巴坦(2000m g/500m g)复方制剂、哌拉西林(2000m g)、舒巴坦(500m g),用反相高效液相法分别测定血清和尿样中哌拉西林和舒巴坦的药物浓度。结果哌拉西林和舒巴坦在体内的血药浓度-时间曲线可以用二室模型进行最佳拟合。所得到的药动学参数为:对单独的哌拉西林和哌拉西林/舒巴坦中哌拉西林cm ax分别为(124.40±20.19)和(138.70±25.53)m g/L;消除半衰期t1/2分别为(0.80±0.16)h和(0.88±0.39)h;药-时曲线下面积AUC0-∞分别为(129.23±32.91)和(155.81±58.52)m g.h/L;12h尿药回收率分别为(55.4±22.0)%和(43.6±12.3)%。舒巴坦和哌拉西林/舒巴坦中舒巴坦的峰浓度cm ax分别为(27.50±3.22)和(35.10±4.68)m g/L,药-时曲线下面积AUC0-∞分别为(29.25±4.99)和(44.37±6.48)m g.h/L;消除半衰期t1/2分别为(1.03±0.24)h和(1.02±0.15)h;12h尿药回收率分别为(51.8±25.6)%和(41.5±19.4)%。结论受试者对三种制剂在30m in静脉滴入均耐受性良好,舒巴坦对哌拉西林的体内处置影响不明显,但哌拉西林对舒巴坦的体内处置有明显影响。复方制剂中哌拉西林和舒巴坦的尿排泄率均小于单独给药时的排泄率,提示哌拉西林和舒巴坦可能竞争结合同样的尿路消除位点。

夫西地酸对葡萄球菌体外抗菌作用研究

目的评价夫西地酸对临床分离葡萄球菌的体外抗菌作用及影响因素。方法以琼脂二倍稀释法测定抗菌药物最低抑菌浓度,棋盘法测定联合抗菌作用并以杀菌曲线测定夫西地酸杀菌特征。结果对临床分离的359株葡萄球菌MIC测定结果显示夫西地酸对苯唑西林耐药葡萄球菌MIC50及MIC90值分别为0.25～1及1～8mg/L;对苯唑西林敏感葡萄球菌MIC50及MIC90值分别为0.25～0.5及0.5～1mg/L;抗菌活性与万古霉素、替考拉宁相似或稍强,93.16%的葡萄球菌对夫西地酸敏感,耐药菌主要为凝固酶阴性葡萄球菌;未发现万古霉素耐药葡萄球菌,但3.62%细菌对替考拉宁耐药。夫西地酸与亚胺培南、帕尼培南和美罗培南3种碳青霉烯类抗生素联用具有协同或相加作用,其中协同作用分别为87.5%、70.83%和43.75%,无拮抗作用;糖肽类药物与碳青霉烯类药物联用以协同与相加效果为主。夫西地酸对苯唑西林耐药和敏感葡萄球菌杀菌作用迅速,但杀菌作用在较高浓度时并没有进一步提高杀菌速度,提示该产品可能属于非浓度依赖性抗菌药物。结论夫西地酸对各种葡萄球菌,包括耐苯唑西林葡萄球菌,具有良好抗菌作用,其抗菌作用可能属于非浓度依赖性;夫西地酸与碳青酶烯类抗生素联用具有明显协同抗菌效果。

单剂量头孢克洛缓释片与常释胶囊在健康人体药动学和生物等效性研究

目的了解单剂量头孢克洛缓释片和常释胶囊的药动学特点,评价其生物等效性.方法22名健康男性受试者随机口服头孢克洛缓释片或常释胶囊750mg,定时采集血标本,HPLC法测定血药浓度,按照最佳拟合的方法求算两种药物的药动学参数,评价生物等效性.结果头孢克洛缓释片和常释胶囊的Cmax分别为(7.44±2.77)和(10.11±3.887)mg/L;tmax分别为(3.80±0.87)和(1.42±0.53)h;t1/2β分别为(0.74±0.46)和(0.74±0.19)h;AUC0～n分别为(22.94±5.19)和(23.14±5.41)mg·h/L;AUC0～∞分别为(23.11±5.17)和(23.33±5.497)mg·h/L;CL/F分别为(4.4±1.98)和(6.05±7.49)L/h.F为(101±17.5)%.AUC的双向单侧t检验结果显示两药为生物等效制剂,Cmax和tmax的结果显示头孢克洛缓释片的达峰时间明显滞后于常释胶囊(P＜0.05),血药浓度也明显低于常释胶囊(P＜0.05).结论头孢克洛缓释片和常释胶囊为生物等效制剂,且头孢克洛缓释片在体内确有缓慢释放的特点.

安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定临界浓度初步研究

目的确定安妥沙星对葡萄球菌属、肠杆菌科、非发酵菌及嗜血菌属的琼脂稀释法体外抗菌活性测定临界浓度。方法采用标准琼脂二倍稀释法测定安妥沙星对临床常见致病菌的最小抑菌浓度值,并与临床常用的氟喹诺酮类药物相比较分析,结合人体药代动力学参数,初步确定安妥沙星对常见细菌的临界浓度。结果对临床分离致病菌的MIC测定值显示,安妥沙星的抗菌作用与左氧氟沙星接近,安妥沙星体外抗菌活性与左氧氟沙星相关性最好,安妥沙星一次口服300mg后药代动力学参数与左氧氟沙星一次口服400mg相似,综合PK/PD理论,初步设定安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定的临界浓度为,嗜血菌敏感临界浓度为≤1,其它细菌敏感、中介与耐药临界浓度分别为≤2、4和≥8mg/L。结论通过体外抗菌活性比较,结合药代动力学/药效学理论,初步确定了安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定对常见细菌的临界浓度,供临床应用参考与验证。