厦门大学药学院团委:实施“药学先锋成长计划”,培养新时代药学好青年

厦门大学药学院团委(以下简称学院团委)以习近平新时代中国特色社会主义思想为指引,以“药学先锋成长计划”品牌创建为载体,紧密结合学科特色,深入实施“铸魂”“担当”“勤学”“笃行”四大工程,切实增强团组织的凝聚力和向心力,培养有理想、敢担当、能吃苦、肯奋斗的新时代药学好青年。

厦门地区脑梗死患者氯吡格雷代谢酶CYP2C19基因多态性的分布特征及临床检测意义

目的:探讨厦门地区脑梗死患者氯吡格雷代谢酶CYP2C19基因多态性的分布特征及临床检测意义,进一步指导临床个体化精准用药。方法:按照纳入、排除标准,筛选2017年1月至2019年8月厦门大学附属中山医院神经内科住院患者,统计CYP2C19基因型、等位基因及表型等信息,分析其在不同性别和年龄间的分布差异。结果:共纳入脑梗死患者425例,6种检测结果中,CYP2C19*1/*1的检出率最高(39.06%,166例),CYP2C19*3/*3的检出率最低(0.47%,2例);CYP2C19*2、*3等位基因发生频率分别为33.53%(285/850)、5.53%(47/850);快代谢型、中间代谢型和慢代谢型患者所占比例分别为39.06%(166例)、43.76%(186例)和17.18%(73例);不同性别、年龄患者的基因型、表型分布的差异均无统计学意义(P>0.05)。>75岁患者中,不同性别患者快代谢型分布的差异有统计学意义(P<0.05)。结论:厦门地区脑梗死患者氯吡格雷代谢酶CYP2C19*2等位基因突变比较常见,非快代谢型患者所占比例高。建议有条件者先行氯吡格雷代谢酶CYP2C19基因检测,治疗过程中关注血小板聚集功能检测,以助于指导脑梗死个体化精准用药。

黏细菌来源硫胺素酶Ⅰ的生理功能探究

为探究硫胺素酶Ⅰ在黏细菌中的生理功能,选取Corallococcus sp.EGB、Myxococcus xanthus DK1622和Cystobacter sp.1404三种不同种属的黏细菌,研究3种黏细菌基因组中硫胺素合成与菌株生长发育的关系。结果显示,3种黏细菌基因组中均具有完整的硫胺素合成途径,且具有硫胺素合成前体嘧啶(4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine,HMP)回收相关基因,但未发现硫胺素或其前体噻唑回收相关基因;HMP合成酶基因thiC上游存在的焦磷酸硫胺素核糖开关(TPP-riboswitch)可根据环境中硫胺素浓度调控thiC基因的转录水平。菌株DK1622及其硫胺素酶Ⅰ敲除突变株CL1003中分别插入thiC基因,构建突变菌株CL1006和CL1007,发现CL1006在无硫胺素培养基中需要额外添加硫胺素或HMP才能恢复生长,但相比于硫胺素处理组,HMP处理组菌落直径显著增加了9.0%;CL1007只能在添加HMP平板中生长,单独添加完整的硫胺素并不能使其恢复生长,但当硫胺素酶CcThi1和硫胺素共同添加时,CL1007的生长得到恢复。结果表明,黏细菌不直接利用外源硫胺素,但可通过硫胺素酶Ⅰ将其分解成嘧啶前体被利用。

基于激酶的蛋白水解靶向嵌合体研究进展

蛋白激酶是当前药物化学研究中最受关注的目标之一,在各种疾病如癌症、炎症或自身免疫性疾病的病理生理过程中发挥了重要的作用,因此开发以蛋白激酶为靶点的药物受到了广泛关注。自20世纪80年代以来,尽管许多有效的激酶抑制剂被陆续开发上市,但激酶抑制剂常存在耐药性和非靶向性等亟待解决的问题。为此,研究者致力于将有效的激酶抑制剂开发成蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-targeting chimera, PROTAC),通过选择性地降解目标蛋白激酶来克服小分子抑制剂的耐药性问题。本文重点讨论了应用于激酶的PROTAC技术的最新发现,特别关注了2018年以来发表的化合物。

重复利用型磁性酶在提取灵芝多糖及三萜中的应用研究

目的 制备一种可重复利用型磁性纳米粒子Fe_(3)O_(4)固定化纤维素酶提取灵芝中多糖和三萜的成分,提高灵芝多糖和三萜的提取率及纤维素酶的重复利用率。方法 通过制备磁性纳米Fe_(3)O_(4),合成磁性纳米Fe_(3)O_(4)@SiO_(2),用APTES进行功能化修饰,得到氨基修饰的纳米粒子,两步法固定化纤维素酶。测量固定化酶的相对酶活性进行纤维素酶的重复利用性实验,采用酶辅助超声先水提再醇提提取灵芝有效成分。采用紫外分光光度计通过蒽酮-硫酸测定灵芝多糖含量、齐墩果酸测定灵芝三萜含量。结果 固定化酶相对活性循环5次相对酶活性在100%左右,灵芝提取物多糖提取率为5.3%,三萜提取率为2.0%。结论 磁性Fe_(3)O_(4)纳米粒子载体固定化纤维素酶具有良好的可重复利用性,减少纤维素酶的使用量。使用超声辅助固定化酶经过水提加乙醇提取有效提高了灵芝多糖及三萜的提取率。

长链非编码RNA及其编码的微蛋白在乳腺癌中的功能及其研究进展

[背景]乳腺癌发生发展过程相关药物靶点的发现及其分子机制研究一直是乳腺癌防治领域的前沿问题.近年来,长链非编码RNA(lncRNA)作为表观遗传调控的关键参与者受到广泛关注.部分lncRNA存在开放阅读框(ORF)并可编码功能性蛋白.越来越多研究表明,lncRNA及其编码的微蛋白在细胞分裂、钙及线粒体代谢等生物学过程中发挥重要作用,且在多种疾病尤其是肿瘤的发生发展过程中发挥关键调控作用,可参与多种癌症信号通路并调控肿瘤进程,调控肿瘤的生长增殖、侵袭转移与耐药,并与患者的预后相关,暗示其可能应用于癌症的诊断与治疗中.[进展]本文系统综述了lncRNA及其编码的微蛋白在乳腺癌中的功能和分子机制.作为lncRNA分子,lncRNA可以在转录或转录后水平调控基因表达、mRNA稳定性、蛋白翻译和蛋白稳定性,从而调控乳腺癌细胞增殖、分化、侵袭和转移及免疫应答等恶性进程.lncRNA的表达特征和存在形式也赋予其作为临床诊断标志物与治疗靶点的可能性.作为编码微蛋白的载体,lncRNA可以进一步翻译产生长度小于100个氨基酸的微蛋白,并在细胞的正常生理活动及癌症的发生发展中发挥关键调控作用.在乳腺癌中也发现lncRNA来源的微蛋白可以参与乳腺癌细胞的生长、转移和侵袭及耐药等恶性病变进程,并可能应用于癌症的诊断与治疗中.[展望]lncRNA及其编码的微蛋白被证明具有作为新治疗靶点和抗肿瘤药物的巨大潜力.然而,验证lncRNA的编码潜力是后续微蛋白功能研究的前提.如何从真核生物基因组数以万计的ORF中准确识别可编码的ORF,区分其与真正的转录或翻译“噪声”面临挑战;同时,这些微蛋白的具体结构、定位、表达水平仍待进一步研究,其作为新药靶点或肿瘤标志物的临床实用性也需更深入的探索和评估.

抗病毒三十六计——浅谈小分子抗病毒药物发展史

病毒一直是人类生存和发展的重大威胁,近年来新冠肺炎疫情更是直观地凸显了病毒的危害性。小分子药物在人类抗击疾病的历史中扮演着重要的角色。在对抗病毒的过程中,人类发展出一系列防治手段,其中小分子抗病毒药物占据着重要地位。本文借鉴中国古代经典军事策略“三十六计”的智慧,简要回顾了小分子抗病毒药物的发展历程,并着重介绍了碘苷、沙奎那韦、奥司他韦等代表性药物的设计思路与作用原理。此外,本文还展望了小分子抗病毒药物及抗病毒手段未来的发展方向。

来源于裂壶藻渣的外泌体制备、鉴定及其抗黑色素生成功效初探

[目的]初步探究来源于海洋微藻裂壶藻(Schizochytrium limacinum)的外泌体的医美功能.[方法]从提取藻油后的裂壶藻废渣中提取外泌体,通过透射电子显微镜(TEM)和纳米流式分析仪(NanoFCM)对其进行结构鉴定,采用二喹啉甲酸(BCA)法测定其中的蛋白浓度,并建立黑点青鳉(Oryzias melastigma)模型测试外泌体抗黑色素生成功效.[结果]TEM结果可见裂壶藻源外泌体呈典型的圆形或椭圆形杯状形态,NanoFCM测得外泌体浓度2.96×10^(12)mL^(-1),粒径为(90.8±19.9)nm;黑点青鳉实验证实裂壶藻源外泌体导致黑色素斑数量减少,具有显著的抗黑色素生成功效,且抑制率与浓度呈正相关.[结论]本研究建立了裂壶藻渣源外泌体的制备方法和抗黑色素生成功效测试模型,为其高值化利用及美白功效评价提供了新的方向和策略.

多梳抑制性去泛素化酶复合物的结构与功能及其在血液肿瘤发生发展中的作用

多梳抑制性去泛素化酶(polycomb repressive deubiquitinase,PR-DUB)复合物是多梳蛋白家族的成员之一,通过调节组蛋白修饰参与染色体的表观遗传修饰。多梳抑制性复合物1(polycomb repressive complex 1,PRC1)和PR-DUB复合物通过对H2AK119Ub泛素化与去泛素化修饰调控平衡,保护活性基因免受异常沉默,去泛素化功能与促进基因活化和建立转录允许的染色质状态有关,除此之外还激活增强子并促进双链断裂处DNA损伤修复。附加性梳样1(additional sex comb-like1,ASXL1)作为表观遗传支架组装染色质修饰复合物和转录因子参与表观遗传调控。BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)作为去泛素化酶去除底物的泛素化修饰。PR-DUB复合物由核心二聚体和其他辅助因子组成,BAP1与ASXL1形成核心二聚体,其他亚基相互作用调节PR-DUB复合物靶向和功能。ASXL1和BAP1是与PR-DUB复合物去泛素化功能最相关的2个亚基,ASXL1的DEUBAD结构域激活BAP1发挥去泛素化作用水解H2AK119Ub1。了解ASXL1和BAP1的结构以及相互作用机制对研究PR-DUB复合物特异性去泛素化作用的机制至关重要。在人类中,PR-DUB复合物成分的突变经常引起多种血液肿瘤。ASXL 1基因突变常导致蛋白质翻译提前结束,大部分是由于C末端PHD结构域缺失导致。目前认为,PR-DUB复合物中突变的ASXL1或BAP1、表观遗传因子以及Akt/mTOR等靶点或信号通路相互作用是促进血液肿瘤发生发展的可能机制。这对于针对潜在的治疗靶点研究开发新的特异性靶向治疗药物至关重要。本文将介绍PR-DUB复合物的结构与功能、作用机制及其在血液肿瘤疾病中的发生,重点就ASXL1和BAP1进行综述,并系统总结了潜在的靶向治疗药物,以期为PR-DUB复合物在血液疾病防治中的研究提供科学参考。

泽泻醇A对HepG2细胞脂质沉积的影响及其降脂活性研究

目的通过体外细胞实验、网络药理学和分子对接技术,探究泽泻醇A的降脂作用机制。方法选用人肝癌HepG2细胞进行油红O染色实验和胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)含量测定,初步判断泽泻醇A是否具有改善HepG2细胞脂质沉积的活性;通过网络药理学收集泽泻醇A和降血脂的靶点,根据二者的交集靶点绘制蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络和“泽泻醇A-潜在靶点-降血脂-通路”网络,并进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析,最后将泽泻醇A与降血脂潜在靶点进行对接。结果细胞实验结果提示,泽泻醇A抑制了油酸-棕榈酸诱导的HepG2高脂细胞模型的脂质沉积;通过网络药理学筛选出泽泻醇A的11个降血脂潜在靶点,靶点蛋白富集通路主要有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)信号通路等;分子对接结果显示泽泻醇A和潜在靶点具有较强结合活性。结论泽泻醇A可抑制HepG2高脂细胞模型的脂质沉积,推测其可能具有降脂活性,作用机制可能涉及PPAR等多个信号通路和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)等11个靶点,为今后研究泽泻醇A降脂活性及作用机制提供理论基础。

虾青素复合纳米颗粒Pickering乳液的制备及评价

利用固体颗粒(复合纳米颗粒)稳定油水界面的特性,制备玉米醇溶蛋白-虾青素纳米颗粒(Zein-AST NPs)和玉米醇溶蛋白-虾青素-阿拉伯胶复合纳米颗粒(Zein-AST-GA NPs),并比较它们的稳定性差异。以Zein-AST-GA NPs为稳定剂,使用含AST的玉米油制备Pickering乳液,研究乳液中AST的稳定性、体外释放率和大鼠体内药代动力学。实验结果显示:油相中含有AST的Pickering乳液(PE1)比油相中不含AST的Pickering乳液(PE2)具有更好的热稳定性和贮藏稳定性,且PE1具有较强的自由基清除能力,释放速率优于参比制剂和PE2,AST的释放符合菲克扩散规律;口服PE1后8 h达到最大AST血浆质量浓度(2.654μg·mL^(-1)),且相对生物利用度分别是市售虾青素微囊粉(AST-MCs)和PE2的1.703,1.481倍。

固原马铃薯淀粉及淀粉制品对糖尿病大鼠的低升糖活性研究

为研究固原马铃薯淀粉的低升糖活性,建立一种利用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮(PMP)柱前衍生化-高效液相色谱法测定血糖浓度的方法,该方法在测定范围内线性良好,葡萄糖溶液在3个质控浓度的准确度为89.7%~110.4%,RSD小于6.5%,血浆样品的加标回收率为81%~103%。验证结果表明该方法简便、准确、稳定,适用于大鼠血糖浓度的测定。此外,首次利用体外模拟消化和整体动物评价相结合的方式,测定不同种类淀粉的慢消化淀粉、抗性淀粉质量分数,确定固原马铃薯淀粉及其淀粉制品对糖尿病大鼠的低升糖特性,为固原马铃薯在食品营养与健康领域的应用提供科学依据。

EB病毒相关淋巴瘤的靶向治疗研究进展

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)广泛存在于世界各地的正常人群中,是一类嗜B淋巴细胞的线性双链DNA病毒。EBV通常在人群中潜伏感染,并与多种恶性肿瘤有关,包括T/NK细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤,以及鼻咽癌等。EBV相关的淋巴瘤至今已经研究了50多年,但EBV在淋巴瘤中所介导的发生机制并不完全清楚。开发EBV靶向治疗策略来治疗相关癌症对于科学家来说是一个重要挑战,然而,近年来一些新型疗法的快速涌现也为EBV相关淋巴瘤的治疗提供了重要参考。本文在此综述了EBV相关淋巴瘤特异性治疗的最新进展,包括使用小分子抑制剂、免疫疗法和细胞疗法等,这些新型疗法是控制、预防和治疗这些病毒诱导的恶性肿瘤的新策略,也为开发针对EBV相关淋巴瘤的新靶向疗法提供了新的见解。

Caveolin-1与疾病发生相关性的研究进展

Caveolin-1(CAV1)是一种致癌膜蛋白,与胞吞作用、细胞外基质组织、胆固醇分布、细胞迁移和信号传导有关,在多种疾病中改变的CAV1通过控制新陈代谢来影响疾病的发展或进展。本文主要介绍了Caveolin-1在癌症、糖尿病、其他生理疾病中的作用以及在疾病发生发展方面的研究现状。

维吾尔族肺腺癌患者的EGFR基因突变分析

背景与目的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种跨细胞膜糖蛋白,属于受体型酪氨酸激酶家族。以吉非替尼为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂对于EGFR突变的肺癌患者显示出良好的治疗效果,然而EGFR的突变率在不同民族和不同种族的人群中表现出较大差异。本研究旨在分析维吾尔族中肺腺癌患者肿瘤组织的EGFR基因突变情况,同时比较维吾尔族与汉族肺腺癌患者肿瘤组织EGFR基因突变率的差异性。方法收集临床肺腺癌患者石蜡包埋组织标本138例,包括68例维吾尔族和70例汉族肺腺癌的样本,采用ARMS(amplification refractory mutation system,ARMS)PCR扩增方法检测EGFR基因外显子18、19、20及21的突变,χ2分析对比维吾尔族和汉族肺腺癌EGFR基因突变差异。结果 138例肺腺癌患者中有43例EGFR基因突变,总突变率为31.2%,其中维吾尔族突变11例,突变率为16.2%,汉族突变32例,突变率为45.7%,维吾尔族肺腺癌EGFR突变率与汉族肺腺癌EGFR突变率比较有明显差异(P<0.001),突变以外显子19-del和L858R为主要突变点。结论维吾尔族中肺腺癌EGFR基因突变率为16.2%,汉族中EGFR基因突变率为45.7%,维吾尔族肺腺癌EGFR突变率明显低于我国汉族EGFR基因突变。

和厚朴酚调控P38信号通路诱导人宫颈癌Hela细胞凋亡的实验研究

目的探讨和厚朴酚诱导人宫颈癌Hela细胞的凋亡及激活P38信号通路之间的关系。方法采用细胞培养技术,用一定浓度的药物处理细胞。应用蛋白印迹技术检测聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)及其切割蛋白水平,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶切割蛋白的出现代表细胞起始凋亡;应用蛋白印迹技术检测P38蛋白的磷酸化水平,P38蛋白的磷酸化水平的上调表示P38信号通路的激活。利用抑制剂SB203580阻断P38信号通路,通过这个方法检测和厚朴酚诱导细胞凋亡的变化情况。结果和厚朴酚激活P38信号通路与诱导细胞凋亡之间有一定联系。结论和厚朴酚通过调控P38信号通路诱导Hela细胞的凋亡。

免疫法粪便隐血试验用于消化系统疾病的消化道出血评估研究

目的探讨免疫法粪便隐血试验在消化系统疾病患者出血评估的临床价值。方法回顾性分析厦门大学附属中山医院2009年1月—2010年6月住院的消化系统疾病患者免疫法粪便隐血检测结果,比较不同年龄、性别、疾病部位和疾病种类的阳性率差异。结果 1 500例消化系统疾病患者粪便隐血试验阳性率为35.3%(529/1 500),其中男性阳性率为37.6%(376/999),女性为30.5%(153/501),二者差异无统计学意义(χ2=7.37,P=0.07);大于70岁患者阳性率高于70岁以下,不同年龄组患者阳性率间差异有统计学意义(χ2=13.89,P=0.03);胃、结肠与直肠肿瘤患者粪便隐血试验阳性率分别为53.0%(70/132)、61.3%(38/62)和71.1%(32/45),与同组内其他非肿瘤疾病患者比较差异有统计学意义(P<0.05);消化道外的胰腺和肝胆疾病患者粪便隐血试验阳性率达到20%左右。结论免疫法粪便隐血试验对于胃、结肠、直肠等消化道肿瘤具有一定的辅助诊断价值;对于评估胰腺、肝胆等消化道外疾病的消化道出血情况也有一定的临床应用价值。

齐墩果酸衍生物的合成及其对胰脂肪酶的抑制作用

本文首先以天然胰脂肪酶抑制剂齐墩果酸作为原料,设计合成新型齐墩果酸衍生物,并对其结构进行1H NMR、13C NMR及MS表征,然后采用对硝基苯酚法对其抑制胰脂肪酶作用进行研究,最后通过分子对接分析其相互作用机制。结果表明,2个全新合成的衍生物,齐墩果烷-28-β-内酯和齐墩果烷-28-α,β-不饱和酯,其抑制胰脂肪酶活性(IC_(50):16.4和18.5μmol/L)均显著高于齐墩果酸(IC50:87.7μmol/L),分别为齐墩果酸的5.35倍和4.74倍。齐墩果酸和齐墩果烷-28-α,β-不饱和酯属于混合型抑制,特别地,齐墩果烷-28-β-内酯转变为竞争型抑制。抑酶活性提高主要与胰脂肪酶形成的氢键数目及衍生物的疏水性有关。

响应面法提取公石松总黄酮工艺优化研究

目的:采用响应面法优化公石松总黄酮微波提取工艺。方法:先摸索液料比、反应时间、微波功率、反应温度四个微波提取条件,然后依据Box-Benhnken试验设计拟用四因素三水平方法,以公石松总黄酮提取率为响应值进行响应面试验,最后对不同公石松样品的总黄酮进行对比分析。结果:得出最佳提取工艺条件为:液料比30∶1(ml·g^(-1))、反应时间6.72 min,微波功率699.99 W,反应温度90℃,公石松总黄酮的提取率可达到1.02%。结论:微波提取工艺优化后公石松总黄酮的提取率可达1.02%;公石松叶子中的总黄酮含量高于茎,成熟期的总黄酮含量高于未成熟期。

生物样本信息资源库的国内外研究进展

标准化的生物样本信息资源库是基因组、功能基因组等生命科学研究的关键源头，是将科研成果快速转化为医疗产品，应用到临床的重要保证，也是生物医药研发自主创新体系中至关重要的环节。英国、加拿大、挪威、瑞典、冰岛等国家早已建立了自己的生物样本信息资源库。