失效模式与效应分析法用于麻醉药品和精神药品检验样品管理效果分析

目的提升麻醉药品和精神药品(简称麻精药品)检验的风险管理能力。方法采用失效模式与效应分析(FMEA)法分析药品检验中的麻精药品子系统,建立麻精药品子系统的失效模式,分别对其严重度(SEV)、发生频度(OCC)、不易探测度(DET)进行评估,对风险优先数(RPN)高的失效模式进行控制和再评估。结果明确了麻精药品子系统的主要功能,建立了12个失效模式。其中,7个高风险失效模式和5个中风险失效模式均得到了有效控制,RPN降至3~5,达到可接受程度。结论FMEA法能有效提升麻精药品检验的风险管理能力,促进管理体系持续改进。

重庆市1755例抗精神病药物药品不良反应分析

目的 为临床合理应用抗精神病药物提供参考。方法 收集重庆市2019年至2022年上报的抗精神病药物致药品不良反应(ADR)报告1 755份,统计与分析患者性别及年龄、用药情况、ADR严重程度及转归、累及系统/器官及临床表现。结果 1 755例ADR报告患者中,男女性别比为1∶0.76,主要为15~44岁青壮年(44.44%);1 443例单药治疗患者中,非典型抗精神病药物的上报例数多于典型抗精神病药物(73.85%比8.38%),上报频次排名前3的依次为利培酮(34.44%)、奥氮平(15.66%)、阿立哌唑(13.58%);ADR多发生于用药30 d内(56.24%),严重程度主要为一般(88.49%),转归情况主要为好转(79.94%)和痊愈(12.08%)。共发生2 199例次ADR,涉及多个系统/器官,以神经系统损害(48.48%)最常见,临床表现主要为锥体外系反应、流涎、心动过速、便秘、肌张力亢进、震颤、体质量增加,分别占19.74%,6.73%,5.28%,4.14%,3.73%,3.37%,3.32%。结论 抗精神病药物可引起多种严重ADR,用药时应实施合理和个体化给药方案,重视并加强特殊人群及重点药物的ADR监测,保障患者安全、有效用药。

基于趋避冲突行为的精神药理学研究进展

趋避冲突(AAC)是个体在面对相互矛盾的趋近或回避的想法时所发生的内部冲突,其反映了以过度趋近或过度回避为代表的焦虑、抑郁和成瘾等精神疾病的某些特征。皮质-边缘-纹状体系统的功能在神经层面影响着AAC发生时的行为选择,发展能够更好地体现AAC的相关行为学范式在评估药物疗效和指导新药开发方面意义重大。本文从精神药理学方面系统地总结了与AAC行为相关的神经机制、行为学范式及这些范式在行为药理学方面的应用,以期为诊断和治疗相关神经精神疾病提供新的视角和方法。

国产艾司唑仑原料药及其片剂关键质量属性研究进展

目的为艾司唑仑片一致性评价质量研究提供参考。方法检索国产艾司唑仑原料药及其片剂关键质量属性的最新研究进展,结合生产工艺特点,基于风险评估确定关键质量属性指标,比较艾司唑仑原料药及其片剂国内外质量标准中关键质量属性指标控制差异,总结现行质量标准中可能存在的风险。结果艾司唑仑原料药现行标准2020年版《中国药典(二部)》(ChP2020)有关物质项下缺失特定杂质控制,同时原料药生产企业缺失基因毒性杂质研究与控制策略。艾司唑仑片现行标准ChP2020溶出条件区分力弱,溶出量、含量均匀度及含量测定紫外光谱法准确性差,有关物质控制策略不合理,不能反映国产艾司唑仑片的真实质量差异;一致性评价后,注册质量标准明显提升,主要是有关物质色谱条件及已知杂质限度差异较大。结论建议未通过一致性评价的生产企业开展艾司唑仑质量研究时,重点关注有关物质、杂质谱、基因毒性杂质、溶出度、含量均匀度、含量测定等关键质量属性指标,优化产品处方及工艺设计,以提高产品质量。建议修订ChP2020艾司唑仑原料药及其片剂的质量标准,以满足已上市药品质量监管的需求,保障用药的安全性和有效性。

利培酮对未成年精神障碍患者糖脂代谢影响的Meta分析

目的为未成年精神障碍患者临床合理使用利培酮提供循证参考。方法检索PubMed、Web of Science、Science Direct、中国知网、维普和美国临床试验数据库,检索时限为各数据库自建库起至2022年12月,纳入利培酮治疗未成年精神障碍疾病的随机对照试验(RCT)文献及研究,收集并整理数据。采用Cochrane偏倚风险评估工具(第二版)评估文献质量;采用RevMan 5.4统计学软件进行Meta分析,采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。结果共纳入21篇文献和1项研究;其中3篇为高风险,7篇和1项研究有一定风险,11篇为低风险;共涉及1745例患者。试验组患者体质量增加、总胆固醇升高、食欲增加的发生率均明显高于对照组(P<0.05)。试验组门诊、住院患者体质量增加发生率及门诊患者三酰甘油升高发生率均明显高于对照组相应亚组(P<0.05),但试验组两亚组患者食欲增加发生率与对照组相应亚组无明显差异(P>0.05)。结论未成年精神障碍患者经利培酮治疗后体质量和食欲增加发生率会明显升高,血糖、血脂指标也会出现异常,通过合理控制饮食,在能量消耗方面进行干预,可改善利培酮所致糖脂代谢紊乱问题。

行为敏化模型在精神活性物质研究中的应用

目的探讨精神活性物质滥用与依赖潜力评价的方法。方法查阅相关文献,总结精神活性物质药物敏化的形成机制、相关动物模型的建立、不同种类精神活性物质诱导的药物敏化的特点,以及行为敏化模型在精神活性物质研究中的应用。结果行为敏化模型适用于多种模型动物及不同种类精神活性物质的处理,可应用于机体成瘾形成机制、精神活性物质成瘾模式、药物滥用/依赖障碍治疗方法等的研究。结论行为敏化模型在精神活性物质滥用与潜力评价中有一定价值。

不同供应商十八醇对盐酸吗啡缓释片关键质量属性的影响

目的考察2个供应商的十八醇对盐酸吗啡缓释片关键质量属性的影响。方法将2个供应商的十八醇与盐酸吗啡混合,进行原辅料相容性试验;采用熔融制粒法制备盐酸吗啡缓释片,比较2个供应商的十八醇所制备产品的关键质量属性,并考察其稳定性。结果2个供应商的十八醇与盐酸吗啡均有良好相容性;所制备的产品在晶型、硬度、脆碎度、含量、有关物质、溶出曲线等关键质量属性方面比较均无显著差异,且稳定性均良好。结论2个供应商的十八醇可相互替换,均能保证盐酸吗啡缓释片质量稳定、可控。

马钱子减毒增效途径及机制研究进展

本文综述马钱子减毒增效的主要途径及其减毒增效的机制研究进展。马钱子减毒增效的主要途径包括炮制、配伍、新剂型与制剂新技术等;减毒增效的机制主要包括生物碱成分含量发生变化、生物碱药代动力学行为改变、影响CYP450酶的mRNA表达和酶活性、诱导血脑屏障上P-糖蛋白外向转运加速生物碱外排、缓释及靶向控制药物浓度梯度等。关于马钱子减毒增效的途径研究较多,但对其减毒增效的机制和原理研究较少且不甚深入,建议后续研究从毒性物质基础、体内暴露和体内过程、分子机制、量-时-毒-效关联性及转化规律等方面对马钱子减毒增效的机制进行深入研究。

枸橼酸舒芬太尼绿色合成工艺优化

目的优化枸橼酸舒芬太尼的绿色合成工艺。方法以N-叔丁氧羰基-哌啶酮、苯胺及2-(2-噻吩)乙醇为原料,经Bargellini、酯化、还原、甲基化、脱保护、磺酰化、N-烷基化、酰化反应得舒芬太尼,最后经成盐得枸橼酸舒芬太尼。结果优化后的绿色合成工艺避免了使用剧毒试剂氰化物及钯炭加氢脱苄基工艺,终产品的纯度可达99.5%以上。结论优化后的枸橼酸舒芬太尼合成工艺,原料廉价易得,反应条件温和,操作简便,工艺安全性高,可保证药品的质量及安全性,适合绿色工业化生产。

高效液相色谱法测定枸橼酸芬太尼注射液有关物质含量

目的建立测定枸橼酸芬太尼注射液中有关物质含量的高效液相色谱(HPLC)法。方法色谱柱为Shim-packscepter C_(18)-120柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.01 mol/L氯化铵溶液-乙腈(950∶50,V/V)-0.01 mol/L氯化铵溶液-乙腈(400∶600,V/V),梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,检测波长为210 nm,柱温为40℃,进样量为100μL。结果杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅺ的质量浓度分别在0.02~0.50μg/mL、0.02~0.50μg/mL、0.02~0.49μg/mL、0.02~0.50μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r>0.993);检测限分别为1.00,1.00,0.98,1.00 ng,定量限分别为2.01,2.00,1.97,2.01 ng;重复性试验结果各杂质的RSD均小于2.0%(n=6);中间精密度试验结果各杂质的RSD均小于3.0%(n=12);平均加样回收率分别为98.03%,100.04%,97.94%,101.03%,RSD分别为1.61%,1.09%,0.98%,1.36%(n=9);2种规格(各3批)的中试样品中各特定杂质及未知杂质的含量均小于0.05%(忽略限)。结论该方法操作简便,专属性强,灵敏度、耐用性好,准确度、精密度较高,各杂质分离度优于《中国药典》《英国药典》中的方法,可用于枸橼酸芬太尼注射液中有关物质的含量测定。拟订样品中含杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅺ不得过标示量的0.5%,最大未知杂质不得过0.2%,总未知杂质不得过0.75%。

PLGA-Tf纳米递药系统合成及防滥用性能评价

目的探讨转铁蛋白(Tf)修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为药物递送系统负载芬太尼结构类似物阿拉斯汀的制备条件,并评估纳米制剂的体外稳定性、生物相容性及防滥用性能。方法采用分步合成法合成PLGA-Tf@Era,考察PLGA-Tf与阿拉斯汀的质量比对粒径和聚合物分散性指数(PDI)的影响。采用透射电子显微镜检测PLGA-Tf@Era的形貌,采用马尔文激光粒度仪检测粒径,采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳银染试验进行结构表征。体外检测PLGA-Tf@Era 7 d内在不同介质[水、磷酸盐缓冲液(PBS)、胎牛血清(FBS)、RPMI-1640培养基]中的稳定性,在乙醇和酸性水溶液(pH 5.1)中的提取率,以及25,50,100,200,400µg/mL PLGA-Tf@Era溶血的发生情况。结果制备PLGA-Tf@Era的最优条件为PLGA-Tf与阿拉斯汀的质量比为10∶1,平均粒径为122 nm,包封率为82.20%,载药量为14.82%。结构表征试验结果显示,Tf和阿拉斯汀成功装载。透射电子显微镜检查结果显示,PLGA-Tf@Era形态规整,呈圆球形或类球形,分散性良好,无团聚现象。体外检测结果显示,PLGA-Tf@Era 7 d内在不同介质(水、PBS、FBS、RPMI-1640培养基)中的粒径和PDI均无明显变化,能维持形态不变;给药浓度低于100µg/mL时的溶血发生率较低,生物安全性较好;PLGA-Tf@Era在酸性水溶液(pH 5.1)和乙醇中提取12 h后的提取率仍低于21%。结论合成的PLGA-Tf@Era粒径适宜、载药量高、性能稳定,可用于防止芬太尼类药物的滥用。

抑郁障碍动物模型在抑郁障碍机制和抗抑郁治疗研究中的进展

动物模型是研究抑郁障碍机制、筛选抗抑郁活性药物的有力工具,但目前尚无理想的模拟临床患者状态的模型。本文首先简述经典抑郁障碍动物模型的研究进展,而后综述与应激相关的动物模型,尤其是身体应激源和社交心理应激源诱导的模型,并介绍评估动物抑郁样行为的测试,讨论各模型优缺点和应用中的注意事项,最后针对抑郁障碍的高度异质性,阐述难治性抑郁障碍、躁郁症、围产期抑郁和经前心境恶劣障碍4种抑郁障碍亚型的动物模型研究进展。

电感耦合等离子体发射光谱法测定富马酸奥赛利定注射液中24种元素含量及其胶塞迁移量

目的建立测定富马酸奥赛利定注射液中24种元素含量及其胶塞迁移量的电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)法。方法泵速为50 r/min,辅助气流量为0.5 L/min,射频功率为1150 W,检测波长分别为394.4 nm(铝)、189.0 nm(砷)、249.7 nm(硼)、233.5 nm(钡)、393.3 nm(钙)、214.4 nm(镉)、404.0 nm(铈)、228.6 nm(钴)、267.7 nm(铬)、224.7 nm(铜)、238.2 nm(铁)、184.9 nm(汞)、670.7 nm(锂)、279.5 nm(镁)、259.3 nm(锰)、202.0 nm(钼)、231.6 nm(镍)、220.3 nm(铅)、206.8 nm(锑)、212.4 nm(硅)、323.4 nm(钛)、292.4 nm(钒)、224.8 nm(钨)、213.8 nm(锌)。进行模拟试验,测定富马酸奥赛利定注射液所用胶塞在药品、酸性、碱性、乙醇溶液中的迁移量。结果24种元素的质量浓度在0~1000 ng/mL范围内与峰面积响应值线性关系良好(r>0.995,n=8);方法检测限为0.002~0.68µg/支,方法定量限为0.01~2.28µg/支;精密度试验结果的RSD为0.20%~1.36%(n=6);稳定性试验结果的变化率为0.10%~10.56%;平均回收率为92.44%~103.32%,RSD为0.24%~2.93%(n=6)。样品中仅检出硼、钙、镁、硅、锌,含量分别为1.20,0.81,0.08,0.70,0.09µg,其余元素均未检出。胶塞迁移量最多的元素为钙、镁、锌,最大迁移量分别为每支2.16,7.75,26.25µg,均低于其分析评价阈值。结论ICP-OES法可快速、准确地测定富马酸奥赛利定注射液中24种元素的含量。迁移的钙、镁、锌不影响药品的安全性,但应重点关注胶塞中锌元素的迁移。

理肺散提取物乙酸乙酯层的化学成分及其对RGC-5细胞损伤的保护作用研究

目的分析理肺散提取物乙酸乙酯层的化学成分,并探讨其对RGC-5细胞损伤的保护作用。方法采用硅胶柱、MCI柱等柱色谱技术对理肺散提取物乙酸乙酯层进行分离,采用制备型高效液相色谱进行纯化,利用核磁共振法对化合物进行结构鉴定,采用CCK-8法检测化合物对丙泊酚诱导的RGC-5细胞损伤的保护作用。结果共分离鉴定出15个化合物,分别为capsaicin(化合物1)、homodihydrocapsaicinⅠ(化合物2)、secoisolariciresinol(化合物3)、lariciresinol(化合物4)、dehydrodiconiferyl alcohol(化合物5)、cleomiscosin A(化合物6)、curcasinlignan B(化合物7)、syringaresinol(化合物8)、oleanolic acid(化合物9)、ursolic acid(化合物10)、methyl 4-benzoyloxy-3-methoxybenzeneacetate(化合物11)、(R)-6-methyl-4,6-bis(4-methylpent-3-enyl)cyclohexa-1,3-dienecarbaldehyde(化合物12)、2-hydroxy-1-methoxy-anthraquinone(化合物13)、isoscopoletin(化合物14)、1H-indole-3-carboxaldehyde(化合物15)。化合物1,4,6-8对丙泊酚诱导的RGC-5细胞损伤具有一定保护作用,其中化合物4、化合物7活性最强,分别使RGC-5细胞的活力提升了15.89%和13.09%。结论化合物1-7为首次从耳草属中分离发现,化合物9-10,13为首次从理肺散中分离发现。化合物4、化合物7对丙泊酚诱导的RGC-5细胞损伤显示出较好的保护作用。

基于太赫兹精密波谱的麻精药物艾司唑仑定性定量分析测定

开发了一种基于太赫兹波谱技术的艾司唑仑快速检测方法,以期解决高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)在检测过程中的前处理繁琐、样品损耗、耗时长和成本高等问题。首先,采用密度泛函理论(Density Functional Theory,DFT)方法,预测了艾司唑仑在0.9~20.0 THz频段内的分子振动模式,建立了定性分析方法。其次,通过分析艾司唑仑含量与太赫兹特征峰的相关性,构建了高拟合度的定量分析模型。然后对22例不同厂家生产的艾司唑仑药品进行了太赫兹波谱解析,并结合支持向量回归(Support Vector Regression,SVR)算法,实现了与HPLC方法相比平均绝对误差(Mean Absolute Error,MAE)仅为1.12%的准确定量。该方法具有操作简便、分析速度快、成本低廉和无损检测等优点,为特殊药品的质量控制提供了一种新的分析策略,具有推广至其他麻精药物质量评价研究的潜力。

他扎罗汀凝胶处方及微观结构特性评价的比较研究

目的为他扎罗汀凝胶一致性评价处方工艺设计及关键质量属性评价提供指导。方法逆向解析原研产品ZORAC^(■)和国产仿制药产品乐为^(■)处方,比较处方(Q_(1))和关键辅料的处方用量(Q_(2))差异;并采用光学显微镜和流变仪考察粒度、流变特性等微观结构特性(Q3)差异。结果国产仿制药产品乐为^(■)与原研产品ZORAC^(■)均为“非牛顿流体”,均属于弱性凝胶,但在稳定剂种类及用量、活性成分晶体形态、流变特性、pH值等5个关键质量属性方面差异显著,说明两者产品Q_(1)、Q_(2)及Q3均不一致,推测Q_(1)、Q_(2)和工艺设计不同引起Q3差异。结论本研究可用于指导国内生产企业优化处方工艺设计,为皮肤外用半固体制剂一致性评价提供研究思路。

经CYP 450酶代谢的常见阿片类药物比较

目的总结常见阿片类药物羟考酮、美沙酮、曲马多和丁丙诺啡涉及细胞色素P450(CYP450)酶的代谢过程。方法采用计算机检索PubMed自建库起至2024年3月关于羟考酮、美沙酮、曲马多和丁丙诺啡等阿片类药物经CYP450酶的代谢研究,以及CYP450酶涉及的药物相互作用。结果CYP450酶是羟考酮、美沙酮、曲马多和丁丙诺啡阿片类药物代谢过程中最重要的酶。CYP3A4和CYP2D6不仅参与大多数阿片类药物代谢,还参与大量其他药物的代谢,阿片类药物在用药过程中易与其他药物发生相互作用。结论了解阿片类药物在肝脏中的代谢,以及药物间相互作用涉及重叠的药效动力学、药代动力学,可避免用药过程中可能发生的药品不良反应。

灯笼草化学成分的分离和鉴定

目的 研究唇形科风轮菜属药用植物灯笼草的化学成分。方法 灯笼草干燥全草50.0 kg,粉碎后经体积分数为70%的乙醇溶液回流提取后,综合应用开放柱(硅胶、大孔吸附树脂、凝胶等)色谱和HPLC等方法进行分离及纯化,并鉴定了各分离得到的化合物结构。结果 从灯笼草70%乙醇提取物中分离鉴定了15个化合物,分别为:田蓟苷(tilianin,1)、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(apigenin-7-O-β-D-glucopyranoside,2)、香叶木素-7-O-β-D-葡萄糖苷(diosmetin-7-O-β-D-glucopyranoside,3)、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸甲酯(apigenin-7-O-β-D-glucuronide methyl ester,4)、木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷(luteolin-7-O-glucuronide-6″-methyl ester,5)、柚皮素(naringenin,6)、圣草酚(enodicytol,7)、木犀草素(luteolin,8)、芹菜素(apigenin,9)、白桦酯醇(betulin,10)、3-羟基-11-乌苏烯-28,13-内酯(3-hydroxy-11-ursen-28,13-olide,11)、2α,3α-二羟基齐墩果酸(2α,3α-dihydroxyolean-12-en-28-oic acid,12)、常春藤皂苷元(hederagenin,13)、山楂酸(maslinic acid,14)、2α,3α-二羟基熊果酸(2α,3α-dihydroxyursolic acid,15)。结论 化合物1、3、5、7和11为首次从风轮菜属中分离得到。

咪达唑仑原料药及其注射液中醛基类基因毒性杂质测定与含量比较

目的建立测定咪达唑仑原料药及注射液中醛基类基因毒性杂质M 1-[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(简称杂质M)含量的超高效液相色谱串联质谱法,比较我国3家生产企业咪达唑仑原料药及注射液、参比制剂中杂质M的含量。方法色谱柱为Acquity UPLC BEH-C18柱(100 mm×2.1 mm,1.7µm),流动相为含0.1%甲酸的0.01 mol/L甲酸铵水溶液-含0.1%甲酸的乙腈(梯度洗脱),流速为0.4 mL/min,柱温为40℃,进样量为5µL。采用电喷雾电离子源、正离子、多反应监测模式检测,毛细管电压为3.5 kV,脱溶剂温度为350℃,锥孔气流速为60 L/h,脱溶剂气流速为600 L/h。结果杂质M的质量浓度在0.46~9.16 ng/mL(r=0.9992,n=7)和28.62~1144.77 ng/mL(r=0.9953,n=7)范围内与峰面积线性关系良好;检测限为0.03 ng/mL,定量限为0.13 ng/mL;平均加样回收率为98.53%,RSD为4.53%(n=6)。国内3家生产企业的咪达唑仑注射液中杂质M的含量均显著高于原料药(P<0.05);未通过一致性评价的厂家A生产的咪达唑仑注射液中杂质M的含量最高,且显著高于参比制剂(P<0.05)。结论该方法灵敏度高、重复性好,可用于咪达唑仑注射液中杂质M的质量控制。建议未通过一致性评价的生产企业尽快开展一致性评价研究,优化制剂生产工艺,并基于风险评估制订杂质控制策略。

盐酸布比卡因注射液中基因毒性杂质含量测定与来源分析

目的建立测定盐酸布比卡因注射液中基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺(杂质F)含量的高效液相色谱法,探讨杂质F的产生原因。方法色谱柱为XbridgeShieldRP18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为[0.05 mol/L磷酸盐缓冲液(pH 8.0)-乙腈(65∶35,V/V)]-乙腈(梯度洗脱),流速为1.0 mL/min,检测波长为240 nm,柱温为30℃,进样量为10μL。从原料药合成工艺、辅料、制剂生产工艺、制剂所用原料药4个方面,抽取5家生产企业94批样品进行杂质F的检测和对比,分析基因毒性杂质F的产生原因。结果杂质F的质量浓度在0.15~3μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=1.0000,n=5);精密度、重复性试验结果的RSD分别为0.42%(n=6)和9.27%(n=6);加样回收率为99.41%,RSD为2.06%(n=9)。生产企业B,D,F,G的85批样品中均未检出杂质F;企业E的9批样品中均检出杂质F,检出量分别为0.0004%,0.0004%,0.0004%,0.0006%,0.0005%,0.0005%,0.0004%,0.0004%,0.0003%。结论该方法专属性强、重复性好、精密度高,可为杂质F的定量检测和制剂的质量控制提供参考。建议各制剂生产企业重视基因毒性杂质F的质量控制,尽快建立企业的内控标准,同时对原料药进行严格的入库质控,从源头控制杂质F的引入风险。