从影像医学的角度解读成人神经胶质瘤的神经肿瘤反应评价标准更新:RANO 2.0

神经肿瘤反应评价(response assessment in neuro-oncology,RANO)标准在临床试验和实践中被广泛使用。但在使用过程中,不同的评估标准[高级别胶质瘤(high grade glioma,HGG)神经肿瘤评估标准(RANO-HGG)、改良RANO(modified RANO,mRANO)和免疫治疗RANO(immunotherapy RANO,iRANO)]常导致临床疗效评估的差异,也增加了究竟使用哪一套标准进行评估的不确定性。2023年9月RANO工作组针对所有神经胶质瘤制定了统一的新版神经肿瘤反应评估标准(RANO 2.0)。磁共振成像是神经肿瘤治疗反应评估的主要检查手段,而随着神经肿瘤治疗方式的多样化,神经肿瘤治疗反应的影像学表现也更加复杂。本文主要针对RANO 2.0的影像学部分进行介绍,目的是解析新版RANO中关于磁共振成像评价的技术和诊断要点,旨在为影像医学在成人神经胶质瘤治疗反应评价中的合理应用提供帮助。

消癌平注射液抗C57小鼠Lewis肺癌肿瘤血管生成的研究

目的通过观察消癌平对体内小鼠移植瘤生长以及移植瘤肿瘤血管生成的影响,探讨消癌平抗肿瘤的机制。方法以C57BL/6雌性小鼠皮下接种构建Lewis肺癌小鼠模型。造模1周后,将45只Lewis肺癌小鼠随机分为A、B、C 3组,A组给予顺铂（0.1mg/ml d1、d4、d7、d10）作阳性对照,B组给予消癌平注射液（5g/ml d1-d21）,C组予生理盐水（d1-d21）作阴性对照,均腹腔注射。治疗3周后摘眼球取血,并处死动物,切除瘤体,称瘤重量并计算抑瘤率。应用免疫组化染色检测移植瘤组织中CD34标记的微血管数目（MVD）,酶联免疫吸附试验（ELISA）检测荷瘤小鼠血清中血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）浓度。结果消癌平组的抑瘤率15.69%、微血管密度（28.41±5.985）个、血清VEGF（78.305±7.468）pg/ml和bFGF（14.945±3.840）ng/ml,与生理盐水组比较,均有显著性差异（P〈0.05）。结论消癌平注射液具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用,其机制可能通过降低Lewis肺癌VEGF和bFGF的生成,从而降低肿瘤MVD,抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长。

雷莫司琼治疗恶性肿瘤化疗所致胃肠道反应的随机对照研究

目的观察雷莫司琼治疗恶性肿瘤化疗所致的食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道反应的疗效和安全性。方法60例恶性肿瘤患者,采用随机交叉对照的方法,间隔3-4周的两次相同方案的化疗前30 min静脉注射雷莫司琼0.3 mg或昂丹司琼8 mg,观察化疗后3 d内食欲、恶心、呕吐情况,以及其引起的不良反应,比较两种止吐药的疗效。结果化疗后0-6 h雷莫司琼对胃肠道反应的完全控制率为70.0%.与昂丹司琼56.7%的控制率差别无统计学意义(P>0.05);6-48 h间雷莫司琼完全控制率53.3%-56.7%,高于昂丹司琼30.0%-38.3%的控制率(P<0.05)。120例次的化疗中共出现便秘28例次(23. 3%),肝功能异常13例次(10.8%),头痛9例次(6.7%).颜面潮红、发热感4例次(3.3%),无其他严重不良反应发生,均未中止治疗。结论与昂丹司琼相比,雷莫司琼是高效率、作用时间持久、安全性高的止吐药。

高强度超声聚焦治疗腹盆腔恶性肿瘤61例的临床观察

目的探讨高强度超声聚焦治疗在腹盆腔恶性肿瘤局部治疗中的价值。方法对61例腹盆腔恶性肿瘤进行高能超声聚焦治疗,观察其疗效。结果61例患者中88.5%(54例)腹痛等症状得到不同程度的缓解,近期临床收益明显;随访超声95.1%(58例)患者治疗区域超声回声增强,治疗区域内肿块血供不同程度消失,增强CT检察示肿瘤内部坏死样改变。不良反应轻微,主要为治疗时腰背部酸痛及轻度皮肤灼伤。结论高能超声聚焦治疗腹盆腔恶性肿瘤近期疗效较满意,不良反应较小,尤其适用于晚期常规治疗无效患者的局部肿瘤控制。

糖皮质激素在肿瘤治疗中的合理应用

糖皮质激素在肿瘤治疗过程中发挥着重要作用,包括作为化疗方案的组成药物直接抗肿瘤、治疗肿瘤的某些合并症和肿瘤治疗相关不良反应等。本文介绍糖皮质激素在肿瘤治疗中的应用范围、用法及注意事项。

肿瘤分子靶向治疗药物的应用进展

分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段,正以其低毒、副反应和高治疗效果成为肿瘤治疗研究的热点。按作用靶点以及药物的性质,分子靶向药物可分为数类,主要包括以EGFR为靶点的药物、作用于HER2/erbB2的单克隆抗体、靶向VEGF/VEGFR的药物、以白细胞CD为靶点的单克隆抗体以及作用于多个靶点的药物。本文综述肿瘤分子靶向治疗药物的应用进展。

封闭B7-H1分子对肿瘤浸润树突状细胞介导T细胞免疫功能的影响

目的:研究肿瘤浸润树突状细胞(tumor-infiltrating dendritic cell,TIDC)及脾脏树突状细胞(splenic dendritic cell,SDC)表面B7-H1、B7-1、B7-2分子的表达情况;探讨封闭TIDC及SDC表面B7-H1分子对其介导T细胞免疫功能的影响。方法:CD11c磁珠阳性分选法提取荷瘤小鼠的TIDC及SDC,流式细胞术检测其表面B7-H1、B7-1、B7-2分子的表达情况。TIDC及SDC作为刺激细胞,脾脏T细胞作为反应细胞行混合淋巴细胞反应,同时加入B7-H1抗体或其对照抗体,XTT比色法检测T细胞增殖指数,ELISA法检测T细胞分泌IL-10的量。结果:B7-1及B7-2分子在TIDC表面的表达水平显著低于SDC(P<0.01);B7-H1分子在TIDC及SDC表面皆中度表达,表达水平无明显差异(P>0.05)。TIDC刺激T细胞增殖能力显著低于SDC,且诱导T细胞分泌更多的IL-10。封闭DC表面B7-H1分子后,TIDC刺激T细胞增殖能力显著提高(P<0.01),且诱导T细胞分泌IL-10的量明显减少(P<0.01);SDC刺激T细胞增殖能力及诱导T细胞分泌IL-10的量无明显变化(P>0.05)。结论:封闭DC表面的B7-H1分子能显著提高TIDC活化T细胞的能力,可能解除TIDC介导的肿瘤免疫抑制。

三氧化二砷负向调控MDSC的肿瘤免疫抑制功能

目的:研究三氧化二砷(arsenic trioxide,As_2O_3)是否通过抑制髓系来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)负向调控MDSCs诱导的肿瘤免疫耐受作用。方法:C57BL/6小鼠皮下注射黑素瘤B16细胞和肝癌H22细胞构建移植瘤模型,As_2O_3处理,观察移植瘤生长情况,流式细胞术检测荷瘤小鼠脾脏内MDSCs和其他免疫细胞的免疫表型,流式细胞术检测2μmol/L As_2O_3对B16模型小鼠来源的MDSCs分化的影响。取B16模型小鼠随机分为As_2O_3处理及对照组,混合淋巴细胞反应检测MDSCs对T细胞免疫抑制活性的改变,ELISA检测B16模型小鼠血清及MDSCs培养上清中TNF-α、IL-10的水平。结果:As_2O_3抑制B16和H22模型鼠的肿瘤生长,延长B16模型小鼠的生存期,并可显著下调小鼠脾脏内MDSCs的比例。体外经2μmol/L As_2O_3处理5 d后,B16模型小鼠来源的MDSCs中成熟DCs(CD11c^+CD40^+)的比例较对照组显著升高[(27.38±4.57)%vs(17.44±4.51)%,P=0.0078];As_2O_3组来源的MDSCs对T细胞的免疫抑制活性明显低于对照组(P=0.016);As_2O_3组小鼠血清及MDSCs培养上清中TNF-α(F=5.78,P=0.014)和IL-10(F=17.83,P=0.045)的含量均较对照组显著降低。结论:As_2O_3可通过诱导MDSCs向成熟表型分化、下调其免疫抑制活性等,负调控MDSCs的肿瘤免疫抑制功能。

分子靶向药物在妇科肿瘤治疗中的应用

对于妇科肿瘤,手术和放、化疗治疗可以治愈大多数的早期患者,但不能挽救处于晚期的患者生命。随着分子靶向药物成功用于肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌等肿瘤的临床治疗,针对妇科肿瘤的分子靶向药物的研究也取得了很大的进展。宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是妇科最常见的三类肿瘤,分子靶向治疗将为这些肿瘤患者提供新的治疗选择。

肿瘤免疫治疗的难点与困惑

以免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)为代表的药物开启了癌症治疗的新时代,但如何进一步提高其有效性和安全性仍待进一步研究。

英夫利西单抗糖化方法开发验证及其在抗体药物中的普适性

糖化修饰作为一种非酶促糖修饰,通过还原性糖与蛋白氨基酸残基共价结合,普遍发生于抗体药物生产储存等过程,显著影响产品的质量和功能。硼酸亲和色谱(BAC)法虽然是检测抗体类药物糖化修饰的主要技术,但其在测定英夫利西单抗糖化水平时仍面临准确性挑战,在一定程度上限制了其在质量控制上的应用。本研究深入探讨了影响该单抗BAC方法准确性的因素,明确了该单抗BAC方法糖化检测不准确的原因,并针对性地对流动相的组成和浓度进行了优化,成功开发出一种改进的BAC方法,能够更精准地测定英夫利西单抗的糖化水平。该方法的准确性通过基于质谱的快速多属性方法确认,并通过了严格的方法学验证。验证结果表明该方法具有良好的准确性、精密度、耐用性等。此外,通过对不同类型抗体药物进行测试,证实了该方法在常规抗体药物糖化检测中的广泛适用性。本研究不仅解决了英夫利西单抗糖化检测的关键技术难题,还确认了该方法的普适性,为抗体药物的质量控制提供了一种新的快速、准确的技术方案。这些研究结果有助于推动相关技术平台的改进和理念的更新,从而增强产品开发和质控的能力。

多糖基化位点抗体药物质控中基于单四级杆的多属性分析方法开发与验证

抗体药物已经成为生物制品的重要组成部分,此类产品具有复杂的质量属性,尤其是具有多糖基化位点的抗体药物,其质量控制面临更高挑战。虽然基于高分辨质谱的多属性分析方法(Multi-attribute method,MAM)已在抗体药物的质控中获得应用,但针对多糖基化位点抗体药物的快速且简便的检测技术仍较为少见。开发一种基于单四级杆的多属性分析方法,对于提升这类药物的质控效率具有重要意义。本研究以双糖基化位点的治疗类单抗CMAB009为模型。通过基于高分辨质谱的MAM对其进行了深入的预表征分析,成功获取了其主要质量属性。随后将预表征信息用于基于单四级杆的MAM开发。该方法在单次分析中有效监测了多种产品质量属性,其准确性通过基于高分辨质谱的方法进行了确认。随后我们对该方法进行了严格的方法学验证。验证结果显示,该方法具有良好的专属性、线性、准确度以及精密度等。基于单四级杆的MAM不仅有效地解决了多糖基化位点单抗药物的多属性检测难题,还展示了一定的方法普适性,为不同糖基化位点抗体药物的质量控制提供了一种新的、简便的技术方案。本研究结果预计将推动相关技术平台的改进和理念的更新,从而增强产品开发和质控的整体能力。

铂类联合吉西他滨或长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

背景与目的以铂类为基础联合第三代药物的双药化疗方案是治疗晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。本研究用Meta分析方法评价吉西他滨(gemcitabine,GEM)或长春瑞滨(vinorelbine,NVB)联合铂类一线治疗晚期非小细胞肺癌(non small celllung cancer,NSCLC)的疗效和毒副作用差异。方法在CENTRAL、PubMed、EMBASE和中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库中检索铂类联合GEM或NVB治疗晚期NSCLC的随机对照临床试验(randomized controlled clinical trials,RCT)。对符合标准的文献进行质量评价和Meta分析。结果9篇文献(包括2186例患者)符合入选标准,缓解率和一年生存率在GEM组与NVB组无统计学差异(RR合并=0.91,95%CI:0.81-1.03,P=0.15;RR合并=1.06,95%CI:0.96-1.18,P=0.27);GEM组3-4级血小板减少发生率明显升高,NVB组3-4级中性粒细胞减少、静脉炎、腹胀便秘、周围神经毒性发生率明显升高,各指标差异均有统计学意义。结论铂类联合吉西他滨或长春瑞滨治疗晚期NSCLC的疗效相似,但血液学毒性和非血液学毒性存在明显差异,成为个体化治疗时选择化疗方案的主要考虑因素之一。

骨髓转移癌41例临床分析

目的:探讨骨髓转移癌的临床特点。方法:分析41例骨髓转移癌患者的临床特点,包括症状、实验室检查和影像学检查结果。结果:骨痛、发热、消瘦为最常见症状;常见的血象异常包括贫血、血小板减少、外周血出现幼红幼白细胞;68%的患者血清碱性磷酸酶异常升高;88%的患者骨扫描检查发现骨放射性异常。原发灶不明转移癌占46%,其次为肺癌、前列腺癌等。18例接受了抗肿瘤治疗,41例患者的中位生存期仅3.6个月。结论:临床出现骨痛、发热、消瘦伴血象异常、血清碱性磷酸酶升高、骨扫描检查发现骨病灶时应怀疑骨髓转移癌,骨髓穿刺是简单而有效的确诊手段,及早给予抗肿瘤治疗可以延缓病情进展。

鱼藤素对乳腺癌细胞株MCF-7增殖和凋亡及PI3K/Akt信号通路的影响

目的:观察鱼藤素对MCF-7细胞株细胞增殖和凋亡及磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路的影响,旨在研究其抗肿瘤机制。方法:细胞计数试剂盒8(cell counting kit-8,CCK8)检测0、1、5、10、15和20μmol/L鱼藤素作用6、24、48和72h后对MCF-7细胞增殖的影响,膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶双染法检测细胞凋亡率,透射电子显微镜观察细胞凋亡形态,蛋白质印迹法检测细胞内PI3K/Akt通路相关分子的蛋白表达。结果:5、10、15和20μmol/L鱼藤素作用6、24、48和72h后能明显抑制MCF-7细胞增殖(P<0.01),抑制率随着浓度升高和时间延长而增加,各组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05);而1μmol/L鱼藤素作用6、24、48和72h后对MCF-7细胞的增殖无明显影响(P>0.05)。5、10、15和20μmol/L鱼藤素作用6h后能诱导MCF-7细胞凋亡,透射电子显微镜下可观察到典型的凋亡细胞形态,而相同条件下1μmol/L鱼藤素对MCF-7细胞的凋亡诱导作用不明显。5μmol/L鱼藤素作用6h后,MCF-7细胞内磷酸化Akt(p-Akt)(Thr308)、磷酸化糖原合成酶激酶-3β(phosphorylated glycogen synthase kinase-3β,p-GSK-3β)(Ser9)、磷酸化磷酸肌醇依赖性激酶1(phosphorylated 3-phosphoinositide-dependent protein kinase1,p-PDK1)(Ser241)和磷酸化人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因编码的蛋白(phosphorylated phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome10,p-PTEN)(Ser380)的表达量明显减少,而总Akt蛋白的表达量则无明显变化;1μmol/L鱼藤素作用6h后,细胞内上述所有蛋白的表达量均无明显变化。结论:鱼藤素可能通过抑制PTEN(Ser380)和PDK1(Ser241)蛋白的磷酸化,进而抑制Akt(Thr308)的磷酸化,间接抑制其下游GSK-3β(Ser9)的磷酸化,最终诱导MCF-7细胞凋亡和抑制其增殖。

β-榄香烯血药浓度测定方法的建立及其药动学研究

目的:建立测定人血浆中β-榄香烯浓度的方法,并用于药动学研究。方法:血浆样品经液-液萃取后,以萘为内标,采用气质联用法测定。色谱柱为Rxi-5ms毛细管柱,柱温为150℃,载气为氦气,流速为1.0 m L/min,分流比为0.5∶1,程序升温,进样量为1μL;采用电子轰击离子源,以单离子监测方式进行正离子扫描,选择监测的离子为m/z 93(β-榄香烯)和m/z 128(内标)。选择8例肿瘤患者,单次给予榄香烯注射液10 mg/kg后,采用该法测定给药前后β-榄香烯的血药浓度,采用Win Nonlin 6.0软件计算其药动学参数。结果:β-榄香烯血药浓度在0.163 8~40μg/m L范围内线性关系良好(r=0.999 8,n=5),定量下限为0.163 8μg/m L;日内、日间RSD<10%;平均加样回收率为92.82%~97.75%,平均提取回收率为91.30%~93.31%。8例恶性肿瘤患者单次静脉滴注榄香烯注射液10 mg/kg后,其平均药-时曲线符合权重系数为1/c^2的二室模型,c_(max)为(1.47±0.59)μg/m L,t_(max)为(2.43±0.78)h,AUC0-12 h为(3.52±0.69)μg·h/m L,分布相半衰期为(0.36±0.04)h,消除相半衰期为(1.43±0.80)h,消除速率常数为(0.39±0.06)L^(-1),转运速率常数(k12、k21)分别为(3.21±0.72)和(1.43±0.21)L^(-1)。结论:该方法样品前处理简单,且准确度高、专属性强,适用于β-榄香烯血药浓度的测定及人体药动学的研究。β-榄香烯在人体内吸收快、消除快。

西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的荟萃分析

目的:评价西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的疗效和不良反应。方法:在CENTRAL(Cochrane Central Register of Controlled Trials)、PubMed和中国生物医学文献数据库中检索西妥昔单抗治疗mCRC的临床随机对照试验(randomized controlled trials,RCT),然后对这些文献进行入选标准和质量的评价,并对符合标准的文献进行荟萃分析。结果:8篇文献(4543例患者)符合入选标准,西妥昔单抗组缓解率为32.19%,对照组缓解率为22.81%(相对危险度为1.70,95%的可信区间为1.24～2.31,P=0.0008)。一线治疗mCRC的亚组分析结果显示,西妥昔单抗组的缓解率为45.89%,对照组缓解率为37.74%(相对危险度为1.22,95%的可信区间为1.11～1.33,P<0.0001)。3～4级皮疹发生率在西妥昔单抗组为14.77%,对照组为0.24%(优势比为61.65,95%的可信区间为27.44～138.52,P<0.00001);3～4级腹泻发生率在西妥昔单抗组为21.36%,对照组为13.80%(优势比为1.71,95%的可信区间为1.43～2.04,P<0.00001)。结论:西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率,并可提高3～4级皮疹和腹泻的发生率。

伴脑转移的非小细胞肺癌EGFR突变率较高

目的:探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移的相关性。方法:收集复旦大学附属华山医院胸外科及肿瘤科于2008年1月1日至2013年10月31日手术切除并经病理确诊的NSCLC患者肺癌组织标本90例。其中脑转移患者30例为观察组,无脑转移患者60例为对照组,采用直接测序法对所有标本进行EGFR基因突变检测。结果:无论腺癌还是鳞癌,脑转移NSCLC患者中EGFR基因突变明显高于无脑转移患者(46.7%vs 15.0%,P<0.01)。结论:EGFR基因突变增加可能与NSCLC脑转移相关。

重组人血管内皮抑素抑制Namalwa淋巴瘤裸鼠移植瘤生长的实验研究

目的:探讨重组人血管内皮抑素对Namalwa淋巴瘤裸鼠移植瘤生长的抑制作用。方法:建立Namalwa淋巴瘤裸鼠移植瘤模型。从Namalwa淋巴瘤细胞种植后第11天开始给予腹腔注射2.5、5和10 mg/kg重组人血管内皮抑素,以腹腔注射75 mg/kg环磷酰胺作为阳性对照组,腹腔注射0.9%氯化钠溶液作为阴性对照组。比较各组相对肿瘤体积(relative tumorvolume,RTV),计算相对肿瘤增殖率。结果:药物干预8 d后,环磷酰胺组RTV小于阴性对照组;干预12 d后,5 mg/kg重组人血管内皮抑素组移植瘤RTV小于阴性对照组(P<0.05),但大于环磷酰胺组(P<0.05);而2.5和10 mg/kg组与阴性对照组之间的差异无统计学意义。2.5、5和10 mg/kg重组人血管内皮抑素组和环磷酰胺组的肿瘤相对增殖率分别为87.4%、64.2%、85.9%和39.2%。结论:重组人血管内皮抑素可抑制Namalwa淋巴瘤裸鼠移植瘤生长,其抑瘤作用与合适的剂量和足够的疗程相关。