药物引起的肝损伤发病机制研究进展

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是由药物或其代谢产物乃至辅料所引起的肝损伤,是目前临床上常见的药品不良反应之一。药物性肝损伤在我国的发生率偏高,仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病。在欧美,药物性肝损伤是引发肝衰竭的主要原因。尽管人们早已意识到药物性肝损伤的危害,但由于其病因复杂,临床表现不具有特异性,诊断标记物特异性不强,导致药物性肝损伤患者常常无法及时被确诊,最终发展为肝衰竭甚至死亡。已知目前有超过1100种药物可以在不同程度上引起肝损伤。因此,本文主要总结了不同类型药物诱发肝损伤的不同作用机制,为日后药物性肝损伤的预防和治疗提供了一定的理论基础。

新疆发酵驼乳中复合益生菌通过调节胆汁酸代谢对db/db小鼠脂质代谢的影响

文章从胆汁酸代谢的角度研究驼乳源复合益生菌对血脂的调节作用及机制。8只db/m小鼠作为正常对照组,32只db/db糖尿病小鼠分为模型组,阳性药组,复合益生菌低、高剂量组,每组8只。检测血糖血脂相关基本生化指标,制作肝脏组织切片进行分析;超高效液相色谱-串联质谱分析仪(UPLC/MS-MS)检测胆汁酸谱的变化,实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)和蛋白质印迹法检测胆固醇代谢相关基因及蛋白表达。结果表明,复合益生菌可以显著降低db/db小鼠血清中糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平,减少肝脏脂肪变性,降低肝细胞内脂质空泡数量和体积;复合益生菌干预后,血清中总胆汁酸(TBA)降低,粪便中TBA升高,血清与粪便中初级胆汁酸(PBA)与次级胆汁酸(SBA)的比值降低;血清中游离胆汁酸占比升高,粪便中结合胆汁酸占比升高;胆汁酸中法尼醇X受体(FXR)及武田G蛋白偶联受体5(TGR5)的激动剂石胆酸(LCA)与鹅去氧胆酸(CDCA)含量升高,FXR的抑制剂牛磺-α-鼠胆酸(T-α-MCA)与牛磺-β-鼠胆酸(T-β-MCA)含量减少;复合益生菌干预后,小鼠肝脏中FXR表达增加,结肠中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)与肝X受体α(LXRα)表达显著增加,胆固醇吸收蛋白NPC1样细胞内胆固醇转运蛋白1(NPC1L1)表达显著降低。因此复合益生菌可以改善db/db小鼠糖脂代谢,改善db/db小鼠胆汁酸组成结构,增加胆汁酸中FXR和TGR5的激动剂LCA与CDCA,减少胆汁酸中FXR的抑制剂T-α-MCA与T-β-MCA,促进FXR以及TGR5的表达,调节小鼠肝脏脂代谢;复合益生菌可能通过PPARγ-LXRα-NPC1L1通路,抑制肠道对胆固醇的吸收,调节脂代谢。

ZnO掺杂碳量子点的流动注射化学发光法测定甲硝唑(英文)

以活性炭为碳源,采用化学氧化结合ZnO包覆的方法制备新结构碳量子点,其稳定性好,荧光量子产率高。结果表明,甲硝唑对鲁米诺-高锰酸钾体系具有增敏作用,同时能有效猝灭碳量子点的荧光,以此建立化学发光法检测甲硝唑片含量。在最佳条件下,化学发光强度与甲硝唑的浓度呈良好的线性,其线性为7.5×10^-4～2.5×10^-8g/mL,线性相关系数r=0.9996,检测限CL=1.08×10^-10g/mL。

金芪降糖片对糖尿病心血管并发症的治疗作用

探讨金芪降糖片对糖尿病心血管并发症的治疗作用。将健康果蝇随机分为3组,分别给予正常饮食、10%高脂饮食、1%金芪降糖片+10%高脂饮食,2周后用试剂盒测量果蝇海藻糖、三酰甘油的浓度,高速电子倍增摄像机拍摄果蝇心管搏动视频测量心功能,定量PCR测量果蝇心管4ebp、pepck RNA表达量,Western blot测定磷酸化4EBP蛋白表达量。结果显示,高脂饮食可引起果蝇海藻糖、三酰甘油升高,并导致心功能损伤,而金芪降糖片治疗后可以明显降低糖脂水平及恢复心功能;同时与高脂组相比,受试药可提高心血管4ebpRNA表达量及降低pepck RNA表达量,降低果蝇磷酸化4EBP蛋白表达量。结果表明,受试药具有较好的降糖降脂及恢复心功能作用,且可能通过m TOR/4EBP信号通路发挥作用。

N,N＇-双(4-氯苄基)-1,2-丙二胺合铜(Ⅱ)配合物的合成、晶体结构、抑菌活性及与BSA的相互作用

合成了N,N'-双(4-氯苄基)-1,2-丙二胺铜(Ⅱ)配合物[CuCl(C17H20Cl2N2)2].(NH4).Cl2,通过元素分析和IR光谱对其进行了表征,并通过X射线单晶衍射确定了其晶体结构.晶体结构分析表明,该晶体属于三斜晶系,P1空间群,晶胞参数a=1.35222(16)nm,b=1.37899(17)nm,c=1.39806(19)nm;α=60.954(1)°,β=87.502(2)°,γ=65.970(1)°,V=2.0424(4)nm3,Dc=1.357 g/cm3,Z=2,F(000)=862,R1=0.0925,wR2=0.2668[I>2σ(I)],S=1.001.配合物的金属中心与来自2个配体的4个氮原子和1个末端氯原子配位,形成了轻微扭曲的四方锥几何构型,扭曲指数τ=0.04(1).抗菌实验结果显示,配合物对大肠杆菌、枯草杆菌和金色葡萄球菌均表现出良好的抑菌作用.采用荧光光谱研究了不同温度下配合物与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,结果表明,配合物对BSA的荧光猝灭属于静态猝灭.计算了不同温度下配合物与BSA间的结合常数(Ka)、结合位点(n≈1)及相关热力学参数(ΔH>0,ΔS>0,ΔG<0),结果表明,二者主要靠疏水作用力结合.依据Fster的非辐射能量转移理论,求得给体(BSA)与受体(配合物)间的距离r=2.56 nm,说明配合物与BSA之间可能发生了非辐射能量转移.

4-甲基香豆素衍生物的合成研究

目的：对天然具抗人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）活性的香豆素ｃａｌａｎｏｌｉｄｅｓ，进行结构简化和改造，寻找具有抗艾滋病毒活性的香豆素。方法：以Ｐｅｃｈｍａｎｎ缩合法合成４甲基香豆素，并以它为母核进行结构修饰。结果：对７羟基（５，７二羟基）４甲基香豆素衍生物进行了合成。结论：完成了对ｃａｌａｎｏｌｉｄｅｓ的局部简化及结构改造。

光谱法研究山柰酚与牛血清白蛋白的相互作用

目的利用荧光光谱研究了山柰酚与BSA之间的相互作用。方法利用Stern-Volmer方程,计算山柰酚分子与牛血清白蛋白的出双分子碰撞猝灭常数Kq和静态猝灭结合常数Ka。结果双分子碰撞猝灭常数Kq分别为15.20×1012L/(mol·s)(298K),13.41×1012L/(mol·s)(310 K),10.70×1012L/(mol·s)(318 K),静态猝灭结合常数Ka分别为3.491×105L/mol(298 K),8.183×105L/mol(310 K),11.35×105L/mol(318 K),并能形成一个结合位点。结论中药小分子山柰酚分子确实与牛血清白蛋白结合,且通过静态猝灭的方式对BSA的内源荧光进行猝灭。

光谱法与分子对接研究柔红霉素与牛血清白蛋白的相互作用

研究血清蛋白与药物的相互作用可以为研究药物的药理作用机制、剂型设计以及临床合理用药提供一定的指导作用。本文运用荧光光谱法、紫外光谱法研究柔红霉素与牛血清白蛋白的相互作用，并用分子模拟技术辅助确定了柔红霉素与蛋白作用位点。以期在分子水平获取柔红霉素体内药物分布、作用位点、代谢机制等信息。

利用荧光指示分子IeGFP比较vip3A和cry1Ia基因启动子活性

苏云金芽孢杆菌(Bt)的Vip3A和Cry1Ia蛋白质序列无同源性,但具有其他相似的特征,例如在孢子形成早期合成,然后跨膜转运至胞外。本研究以新型融合荧光蛋白IeGFP为报告分子,比较vip3A(Pv)和cry1Ia基因(Pi)启动子的调控模式和活性。结果表明,在大肠杆菌中,两者均为组成型启动子。通过荧光信号强度的比较发现,在大肠杆菌中,Pi活性显著强于乳糖操纵子调节基因启动子(PlacI,P<0.01),但比PlacI增强型突变体(PlacIq,P<0.01)和cry1Ac基因启动子(Pac,P<0.01)弱。在3个Bt启动子中,Pv活性最弱,接菌12 h后,与PlacI接近(P>0.05)。在Bt菌株中,Pv对IeGFP的表达调控与之前报道的Pi相似。启动子的Shine-Dalgarno(SD)序列与目的基因起始密码子(AUG)之间的间隔区域在调节细菌的蛋白质翻译效率方面发挥重要作用。本研究中构建的大部分Pv与Iegfp基因的间隔区域突变,均导致相应大肠杆菌和Bt细胞的荧光强度显著降低(P<0.05),说明融合荧光蛋白IeGFP具有较好的灵敏度。该研究不仅确定了2种启动子在Bt和大肠杆菌中的活性,而且验证了IeGFP指示弱启动子活性的可行性。

COVID-19的临床和影像特征与试行指南的映证分析——离汉通道关闭后的区域代表性定点医院的单中心调查

旨在分析在关闭离汉通道这类强有力的切断传染途径的干预措施下,新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)在南京地区代表性定点医院的流行病学、临床、影像学的特点及发展趋势,并与国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》(简称诊疗指南)进行对照.发现:COVID-19在医院/家庭环境中的人际传播在关闭离汉通道后的武汉以外的地区依旧存在;随着时间的推移,本定点收治医院的患者存在区域病患数目下降的趋势;无论是否有流行病学病史,影像学上均呈现肺外周带为主的多发磨玻璃样病变或者结节状病变.利用胸部CT特征性表现来诊断COVID-19的价值较高,可以发挥快速和准确诊断的重要作用,与现行的诊疗指南中将其作为重要诊断证据的指导意见相符.

去氢骆驼蓬碱衍生物DH-332对人结肠癌细胞株HCT116体外侵袭能力的影响

目的:探讨去氢骆驼蓬碱衍生物DH-332对人结肠癌细胞株HCT116体外侵袭能力的影响。方法:不同浓度去氢骆驼蓬碱衍生物DH-332作用于人结肠癌细胞株HCT116后,采用细胞划痕,细胞黏附,Tran-swell侵袭实验检测去氢骆驼蓬碱衍生物DH-332对HCT116细胞体外迁移和侵袭力的影响。结果:不同浓度去氢骆驼蓬碱衍生物DH-332作用于HCT116细胞后,细胞划痕实验显示细胞迁移能力较对照组低;细胞黏附实验和Transwell侵袭实验显示DH-332作用后,细胞的黏附,侵袭能力降低,并呈时间和剂量依赖性(P<0.05)。结论:去氢骆驼蓬碱的衍生物DH-332可以抑制人结肠癌细胞HCT116体外侵袭能力。

可拉伸导体的最新进展

可拉伸导体因能够适应较大的变形以及与三维不规则表面实现无缝接触,受到了广泛关注,在信息、能源、医疗、国防等领域具有广阔的应用前景.在过去的几十年中,人们开发出了很多性能优异的导电纳米材料,如金属纳米线、碳纳米管、石墨烯和导电聚合物等.将导电纳米填料均匀分散到聚合物基质中是制备弹性导体的一种有效方法,可以实现导电性和拉伸性;另一种方法则是对导电复合物进行结构设计,引入可拉伸结构(如褶皱,网型,蛇形等),实现大形变下的性能稳定.本文主要总结了近五年来在弹性导体领域的最新进展,并指出了当前弹性导体领域存在的挑战.另外还讨论了一些柔性电子器件,如发光二极管、传感器、加热器等的研究现状,指明了柔性电子器件的发展趋势.

肠道菌群介导生脉方对脓毒症小鼠的治疗作用

探究生脉方(Shengmai formula,SMF)对脓毒症小鼠组织损伤、血清炎症因子和外周血固有免疫细胞比例的作用;考察肠道菌群在SMF治疗脓毒症中的作用。灌胃0.3,0.6,1.2 g/kg或腹腔注射0.6 g/kg SMF 4 d后腹腔注射20 mg/kg脂多糖(LPS)建立脓毒症模型,考察小鼠生存率,通过H&E染色观察小鼠肝、肺、肾组织病理改变,检测血清IL-6、TNF-α、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)水平;建立LPS和盲肠结扎穿刺(CLP)脓毒症模型,通过流式细胞术检测SMF灌胃或腹腔注射对外周血单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞比例的影响;考察抗生素(ABX)处理对SMF灌胃治疗脓毒症的影响;考察SMF灌胃小鼠的粪菌对脓毒症的治疗作用。结果表明,SMF灌胃显著提高LPS模型小鼠生存率,减轻肝、肺、肾损伤和炎性浸润,降低血清IL-6、ALT、AST、BUN、Cr水平;显著降低LPS模型24 h外周血巨噬细胞比例,下调CLP模型24 h外周血单核、巨噬细胞和中性粒细胞比例。SMF腹腔注射对脓毒症模型上述指标均无显著作用。ABX处理逆转了SMF灌胃的脓毒症治疗作用;SMF灌胃小鼠的粪便移植到伪无菌鼠,显著减轻其脓毒症症状。结果表明,SMF通过调节肠道菌群,降低血清炎症因子,缓解组织损伤,发挥对脓毒症小鼠的治疗作用。本研究为SMF治疗临床脓毒症提供理论依据。

肿瘤微环境在皮肤癌发生发展中的作用及相关治疗研究进展

目前,皮肤癌发病率高居不下且仍缺乏有效的治疗方案。肿瘤微环境是肿瘤发生发展的局部环境,由肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞和神经元等细胞成分及细胞外基质等非细胞成分组成,具有低氧、酸性和免疫抑制等特点,影响皮肤癌进展,并对维持皮肤癌异质性和耐药性起重要作用。靶向肿瘤微环境是对抗耐药性和降低皮肤癌死亡率的有效途径。本综述主要介绍肿瘤微环境中细胞外基质、相关基质细胞及低氧和酸性环境对皮肤癌进展的影响,讨论靶向肿瘤微环境的途径和方法,为皮肤癌治疗提供新思路。

一种绿色合成含氟异黄酮的新方法

目的开发一种新的合成异黄酮的方法,使其合成更高效、低毒、有抗癌活性的含氟异黄酮化合物。方法以3-碘色原酮为原料经锌粉插入合成3-碘色原酮锌试剂,再在6%Ni Cl2(PPh3)2催化下与卤代芳烃经Negishi交叉偶联反应合成含氟异黄酮化合物。结果合成了7种含氟异黄酮,其中2'-三氟甲基异黄酮、3'-三氟甲基异黄酮、4'-三氟甲基异黄酮、6-氟-2'-三氟甲基异黄酮、6-氟-3'-三氟甲基异黄酮共5种含氟异黄酮尚未见文献报道。目标产物经IR、HRMS、NMR结构表征确定。结论本合成方法具有环境友好、快速便捷、反应路线短,总产率高、易于放大等优点,是一种绿色、高效合成含氟异黄酮的新方法。

用于检测多硫化氢的荧光探针研究进展

多硫化氢(hydrogen polysulfides,H2Sn,n≥2)作为硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)所衍生的活性硫物质,在生理调节及信号转导过程中扮演着不可或缺的角色。H2Sn与H2S互为氧化还原对,一般经氧化或酶促作用从H2S转化生成,通过调节蛋白质相互作用及改变酶活力等方式发挥其生理作用。随着研究的深入,发现一些原本被认为是H2S发挥的生理学功能可能是由H2Sn所发挥的,并且H2Sn具有更高的蛋白质巯基化效率。因此,实时检测生物体内的H2Sn对于研究其生理活性及与H2S之间的联系具有十分重要的意义。传统的质谱光谱等检测方法需要破碎组织细胞,不适用于生物体内的实时检测。而荧光探针因其具有高灵敏度及特异性,同时生物毒性低常被选作H2Sn原位实时检测工具。本文概述了H2Sn的生理调节活性,着重基于响应机制的反应类型的介绍H2Sn检测荧光探针的设计策略、荧光性能、检测特点及生物成像应用等方面,并对这一领域所面临的挑战与发展进行了展望。

共价修饰策略的局部麻醉剂药物递送系统研究进展

本综述介绍了共价修饰策略在局部麻醉剂药物递送系统中的研究进展。局部麻醉剂作为一种常用的多模式镇痛药物,在临床应用中存在作用时间有限和潜在毒性的限制。为了达到延长镇痛效果、减轻全身毒性的目的,研究者们致力于开发具有持久剂量控释功能的局部麻醉剂缓释制剂。在局部麻醉剂的递送方面,共价修饰策略是一种关键的方法。通过药物与大分子载体的共价键结合,能够提高药物的稳定性、靶向性和递送效率。大分子前药可以调节药物的动力学过程,使药物以活性成分形式释放,并实现更好的治疗效果。近年来,刺激响应性大分子前药成为研究热点,对于局部麻醉剂药物递送系统,大分子前药的刺激响应性能可以在内外刺激条件下迅速释放药物,并在血液循环和正常组织中维持低毒和高效性。这些新兴的研究方向为延长局部麻醉剂的镇痛效果、减轻全身毒性提供了重要的指导,并为开发更有效的药物递送系统提供了新的思路。

天然产物在黑色素瘤防治中的研究进展

恶性黑色素瘤是一种高致死性的皮肤肿瘤,发病率在全世界范围内呈上升趋势。恶性黑色素瘤严重至危及生命的原因主要是其具有较强的侵袭转移能力。出现远处转移病灶的患者,即使采用最新的治疗,仍会出现复发现象,中位生存期仅有数月。目前关于黑色素瘤的防治手段主要包括手术切除、化学疗法、免疫治疗及靶向治疗。然而,这些治疗策略会导致耐药性和严重的不良反应。近年来,越来越多的研究发现天然产物具有良好的抗黑色素瘤活性,包括抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和转移、消除肿瘤干细胞等。此外,许多研究报告了天然产物和传统抗黑色素瘤药物的联合作用增强了治疗效果。本文就天然产物对黑色素瘤的预防潜力、治疗效果进行简要总结讨论。

4T1细胞的骨播散型细胞的特征研究

基于小鼠乳腺癌4T1细胞骨转移的潜能,通过6-巯基嘌呤筛选,获得骨髓中播散的4T1细胞。通过形态学观察、增殖实验、上皮细胞及间充质细胞标志物表达、转录组测序及成瘤实验等研究骨髓中播散的4T1细胞的特征。结果表明,转移至骨髓中的4T1细胞相比未转移的4T1细胞,其细胞偏圆,呈纺锤状,增殖率、迁移能力降低,上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)、E钙黏蛋白(E-cadherin)表达降低,N钙黏蛋白(N-cadherin)表达增加,但波形蛋白(vimentin)无明显变化,具有部分上皮间充质转化特征。此外,骨髓中的4T1细胞具有较高脂肪酸代谢和较强成瘤性的特征。本研究为乳腺癌转移的基础研究奠定实验基础。本论文所有动物实验均符合中国药科大学动物伦理委员会标准。

光谱法与分子模拟技术研究杨梅素与牛血清白蛋白的相互作用

利用紫外光谱、荧光光谱、红边激发荧光位移(REES)法、圆二色谱(CD)结合分子模拟技术共同研究了模拟生理条件下杨梅素与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,阐述了相互作用机制.分子模拟结果表明,杨梅素与蛋白在亚结构域II A的疏水腔内结合,主要作用力为疏水作用力和氢键.依据荧光猝灭法判断猝灭机制为静态猝灭,并得到不同温度下药物与蛋白相互作用的结合常数(Ka)及结合位点数(n),根据热力学参数判断出作用力类型,并且计算出杨梅素与蛋白的结合距离,与分子模拟得到的判定结果基本一致.通过紫外光谱、同步荧光光谱以及REES法获得的信息讨论了相互作用时BSA中色氨酸(Trp)微环境的变化;并利用CD谱的测定结果定量计算了BSA二级结构中α-螺旋含量的变化.