“产—学—研”三位一体的药剂学专业创新人才教学模式研究

药剂学作为药学类专业核心课程之一,在培养高素质的药学人才方面具有重要意义。针对当前在药剂学课程的教学中出现的问题和缺陷,笔者提出了“产—学—研”三位一体的药剂学专业创新人才的教学模式,为学校依据人才、学科和技术优势,选好高层次、高起点的研究课题提供依据。笔者从“三位一体”策略出发,将建立科学研究与教学互动的平台、明确学生的专业发展方向、加强学生的创新创业意识、建立科学研究和产业实践之间的良好互动关系作为主线,对目前“填鸭式”的教育模式进行探索。通过对“产—学—研”融合教学模式进行探讨,培养符合时代特点的“产—学—研”融合型药学人才。

药学理科基地班课程体系改革与创新初探

针对沈阳药科大学现行药学理科基地班课程体系问题,为培养适合新时代药学产业及药学研究的人才,文章初步探讨了增加生物制药相关课程(如免疫学)、开设人工智能和机器学习相关课程、开设导师课等课程的迫切需要及可能性。新课程的补充不仅可以完善药学理科基地班现行的课程体系,还能够使学生紧跟药学发展的时代潮流,更可以培养学生的创新意识与科学素养,从而达到理科基地班培养研究型人才的目标。

关于新形势下高校教育管理的现状与机制创新

随着经济的发展,我国的高校教育教学的发展也有了创新。大数据信息网络时代,教育管理信息化是促进高校内涵发展的重要举措。当前高校教育信息化建设中存在的问题,如网络信息技术系统不完善、信息安全系统存在漏洞、信息技术和教学融合不到位。借鉴国内外教育管理信息化建设的经验,从多方面提出了高校教育管理信息化创新发展路径及优化策略,即建立高校教育管理信息化系统、树立教育信息化建设的意识、制定科学合理的教育信息化建设方案,以期能够促进高教教育管理信息化的创新发展。

氯胺酮快速抗抑郁作用机制研究进展

氯胺酮的发现,掀起了作用于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)抗抑郁药的研究热潮。氯胺酮发挥抗抑郁的作用机制尚不明确,根据现有研究科学家提出了一系列的假说,如去抑制假说、突触可塑性假说等。谷氨酸(Glu)作为中枢神经系统中重要的兴奋性递质与抑郁症有着密切联系,其中NMDAR在抑郁症治疗中起着关键作用,然而氯胺酮因具有致幻性和成瘾性而存在风险,限制了其应用。尽管如此,了解氯胺酮快速持续抗抑郁作用的治疗靶点和相关信号通路对于研发相关药物有重要作用。

西沙马尾藻共附生真菌Aspergillus sp.SYPUF41304次级代谢产物的分离与鉴定

目的对西沙马尾藻共附生真菌Aspergillus sp.SYPUF41304的次级代谢产物进行分离与鉴定。方法利用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、中压反相柱色谱及半制备高效液相色谱等分离手段对马尾藻共附生真菌Aspergillus sp.SYPUF41304的液体发酵提取物进行分离纯化,并利用核磁共振、质谱等波谱学方法,结合文献对照,确定化合物结构。结果最终从提取物中分离得到10个化合物,经鉴定为吲哚-3-甲醛(1H-indole-3-carboxaldehyde)(1)、吲哚-3-乙酸甲酯(methyl indole-3-acetate)(2)、环(L-脯氨酸-L-缬氨酸)(cyclo-L-prolyl-L-valine)(3)、brevianamide F(4)、asperterreusine A(5)、talaisocoumarin A(6)、3-甲基-6-羟基-8甲氧基-3,4-二氢异香豆素(3-methyl-6-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydroisocoumarin)(7)、3-甲氧基-6,8-二羟基-3-甲基-3,4-二氢异香豆素(3-methoxy-6,8-dihydroxy-3-methyl-3,4-dihydroisocoumarin)(8)、4-hydroxykigelin(9)和de-O-methyldiaporthin(10)。结论化合物按结构类型可分为生物碱和聚酮类等,化合物4~8均为首次从该属真菌中分离得到。所有化合物在4 mg·mL^(-1)浓度下,均未显示出抗细菌活性。

中药天然产物代谢活化的化学性质可能与其毒性相关

确保中药(TCM)的安全性一直是医疗保健领域中长期存在的普遍挑战。对天然产品的毒理学复杂性进行细致的研究至关重要,特别是这些物质的代谢转化以及随后产生的反应性中间体。这一生化过程是多种毒性表现的起源,包括肝毒性、肾毒性、肺毒性和遗传毒性。在TCM中分类的化合物,包括吡咯里西啶生物碱、蒽醌、呋喃萜类、烯基苯、双苄基异喹啉生物碱、黄酮类和甲氧基二苯基衍生物,在代谢激活后表现出一系列有害机制。这篇综述提供了这些化合物通过代谢激活引起毒性的途径的全面描述。这篇综述强调了天然产物代谢激活中涉及的化学机制,这些机制可能触发毒性级联反应,而不仅仅是表面现象。此外,这项研究通过深入探讨代谢激活引起的毒性机制,丰富了现有文献。总之,这篇综述强调了仔细研究毒性机制的重要性,并为合理和安全使用中药提供了见解。

SARS-COV-2 M^(pro)抑制剂2-(2-氯苯基)-7-(异喹啉-4-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮的合成

目的研究SARS-COV-2 M^(pro)抑制剂2-(2-氯苯基)-7-(异喹啉-4-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮(1)的合成方法,为其深入研究和其衍生物的合成提供借鉴方法。方法以(2-氯苯基)乙酸甲酯为起始原料,经亲电取代、还原、磺酰化、环化、选择性水解得到3-(2-氯苯基)-1-乙氧羰基环丁烷-1-甲酸(6),在三乙胺存在下,化合物6与叠氮磷酸二苯酯反应,生成的酰基叠氮化合物经Curtius重排生成相应的异氰酸酯;再与4-氨基异喹啉反应,并在碳酸钠的作用下进一步环合生成目标化合物。结果中间体及目标化合物的化学结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS确证。结论对化合物6的合成路线进行了优化;通过化合物6获得了一条更精简的化合物1的合成路线,该路线既避免了有毒的三光气的使用,也避免了副反应的发生;通过制备型HPLC得到化合物1的两个顺反异构体,并使用NOESY确定了化合物的构型。

海绵共附生真菌Aspergillus sp.SYPUF29次级代谢产物的分离和鉴定

目的研究海绵共附生曲霉属真菌(Aspergillus sp.SYPUF29)的次级代谢产物。方法采用硅胶、ODS、Sephadex LH-20柱色谱、HPLC等多种手段进行分离纯化,根据理化性质和波谱数据确定化合物的结构。结果分离得到9个化合物,分别鉴定为胸腺嘧啶(1)、环(亮氨酸-甘氨酸)(2)、JBIR-74(3)、JBIR-75(4)、3β,15α-dihydroxyl-(22E,24R)-ergosta-5,8(14),22-trien-7-one(5)、α-spinasterol(6)、(22E,24R)-ergosta-7,22-diene-3β,5α,6β-triol(7)、(22E,24R)-ergosta-7,22-diene-3β,5α,6β,9α-tetraol(8)、cellobiosylsterol(9)。结论化合物5,6,9为首次从曲霉属中分离得到。

积雪草酸治疗糖尿病及其并发症临床前研究进展

积雪草酸作为传统中草药植物积雪草中的主要活性成分,其在伤口愈合方面具有显著治疗作用。近年来有研究发现,积雪草酸能够提高抗氧化相关蛋白表达,从而保护胰岛β细胞对抗氧化应激损伤,促进细胞增殖。此外,积雪草酸还可减轻肝脏线粒体氧化应激水平,逆转胰岛素抵抗现象,并通过上调胰岛素受体相关蛋白表达,提高骨骼肌的胰岛素敏感性,改善葡萄糖稳态。同时积雪草酸对糖尿病肾病、糖尿病心血管病、糖尿病伤口愈合等相关糖尿病并发症也表现出很好的治疗作用。本文总结了近年来积雪草酸治疗糖尿病及其并发症领域的研究进展,以期为积雪草酸相关临床研究与应用提供参考。

基于网络药理学和动物实验探讨萱草花抗阿尔茨海默病的作用机制

目的基于网络药理学结合分子对接技术及体内动物实验验证探讨萱草花治疗阿尔茨海默病(AD)作用机制。方法构建“成分-靶点”网络图,筛选关键靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析;利用分子对接预测活性成分与蛋白结合模式;通过体内动物实验验证萱草花抗AD的作用。结果得到7种萱草花活性成分及125个AD疾病作用交集靶点。KEGG富集得到PI3K/Akt、NF-κB等信号通路。分子对接显示,萱草花活性成分与PI3KR1有较好的结合。动物实验显示,高剂量萱草花可改善小鼠的学习记忆力及病理变化,抑制AD小鼠脑中Aβ沉积、IL-1β表达及星形胶质细胞的激活,调节PI3K/Akt通路蛋白表达。结论萱草花通过多靶点、多通路对抗AD具有潜在的活性,其作用机制可能与改善神经相关。

神经调控技术在脑科学研究中的应用研究进展

通过药物和物理刺激(如光、电、磁、超声)的方法可实现对脑神经元功能的操控。其中,化学遗传和光遗传技术由于可精确操控目标脑区特定类型的神经元,在脑环路功能研究中应用最为广泛。近年来开发的磁遗传技术可在磁场条件下利用磁感应元件激活神经元,实现了对大脑特定脑区神经元的非侵入且瞬时的调控。本文主要对脑科学研究中最常用的化学遗传和光遗传技术的发展进程和存在问题,以及正处于探索阶段的磁遗传技术的最新进展进行综述,同时也讨论了经颅电刺激、经颅磁刺激、深部脑刺激和经颅超声刺激技术在脑疾病的治疗中发挥的作用。期望通过不断的调整和改善,这些技术能更好地应用于脑科学研究和脑疾病治疗。

慢性社交挫败应激模型小鼠纹状体脑区空间转录组的变化

目的通过空间转录组技术探索慢性社交挫败应激(CSDS)模型小鼠纹状体转录组的变化,揭示其在抑郁症发生发展中的作用。方法应用CSDS实验范式建立抑郁样小鼠模型,通过悬尾、强迫游泳、糖水偏爱和社会交互实验分别检测行为绝望、快感缺乏和社交障碍抑郁样指标。选取正常对照小鼠和抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠进行纹状体脑区的空间转录组测序,筛选高表达基因,采用DAVID数据库进行KEGG和GO富集分析。结果CSDS模型小鼠行为绝望、快感缺乏和社交回避行为显著增加(P<0.05,P<0.01)。纹状体空间转录组测序结果显示,正常小鼠筛选得到193个纹状体高表达基因;KEGG和GO分析结果显示,高表达基因与纹状体发育、运动行为和药物成瘾行为调节相关,并与环磷酸腺苷信号通路、环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路、钙信号、Ras相关蛋白1和丝裂原活化蛋白激酶信号通路高度相关,同时与γ-氨基丁酸能神经元和多巴胺能神经元突触相关。与正常对照小鼠相比,抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠纹状体差异基因298个,高度富集于亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病等多种神经退行性疾病相关信号通路。结论空间转录组技术能够在空间水平揭示正常小鼠和CSDS模型小鼠纹状体脑区的转录组特征,纹状体可能与抑郁导致神经退行性疾病的病理过程相关。

新型Bcl-2小分子抑制剂的设计、合成与初步活性评价

目的设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂,测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以临床化合物BGB-11417为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂。以苯甲醛为原料,通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物,并通过1H NMR和LC-MS进行结构确定。采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力。结果共合成8个新型螺环Bcl-2小分子抑制剂,其中29a[IC_(50)(Bcl-2):0.8 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):55.41 nmol·L^(-1)],29d[IC_(50)(Bcl-2):0.27 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):18.65 nmol·L^(-1)]对Bcl-2和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性。结论建立了一种新型螺环Bcl-2小分子抑制剂合成方法,发现了对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物,其中29d具有进一步研究的价值。

2023年度国家自然科学基金药剂学领域项目申请与资助情况述评

目的 为了给药剂学领域科研工作者提供参考,本文对2023年度国家自然科学基金药剂学领域项目申请与资助情况进行述评。方法 通过统计整理2023年度国家自然科学基金药物学学科申请代码H3408药剂学领域面上项目、青年科学基金项目和地区科学基金项目的申请与资助情况,归纳分析申请项目的主要研究内容和存在问题。结果 2023年度药剂学领域申请项目的主要研究方向包括核酸药物递送、新型药物递送系统与肿瘤免疫联合及仿生递药系统等。申请项目尚存在药物递送系统设计单纯求新但可行性受限、对其他学科的新技术新方法理解不透彻难以产生实质性交叉融合、对研究冷门方向关注不足等问题。结论 药剂学科研工作者需要不断创新研究思路,凝练重要科学问题,应对疾病新疗法迅速发展大背景下药剂学所面临的挑战,才能有力推动药剂学科的发展。

新托品对豚鼠形觉剥夺性近视的抑制作用及机制

目的 探究毒蕈碱受体拮抗剂新托品对豚鼠形觉剥夺性近视(FDM)的抑制作用及机制。方法 随机将三色豚鼠分为正常对照组、FDM模型组、FDM+生理盐水组、FDM+阿托品组和FDM+新托品组,每组8只。除正常对照组外,其余各组均对豚鼠右眼连续遮盖14 d建立豚鼠FDM模型,给药组每2 d分别于玻璃体腔内注射10μL生理盐水、1%阿托品或1%新托品1次。测量干预前和干预14 d后双眼屈光度和眼轴长度,而后取豚鼠右眼眼球,采用HE染色评价巩膜组织病理结构,天狼星红染色检测巩膜胶原蛋白含量,RT-qPCR法检测豚鼠巩膜转化生长因子β_(1)(TGF-β_(1))、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP-2)mRNA表达水平,Western印迹法检测豚鼠巩膜Ⅰ型胶原蛋白(Col-Ⅰ)和TGF-β_(1)蛋白表达水平,免疫组化法检测豚鼠巩膜MMP-2,TIMP-2和Ki-67蛋白表达水平。结果 与正常对照组比较,FDM模型组豚鼠眼球屈光度显著降低(P<0.01),眼轴显著伸长(P<0.01),巩膜纤维束分布散乱,胶原细胞稀疏,巩膜厚度减少(P<0.01),胶原蛋白含量显著降低(P<0.01),巩膜组织TIMP-2和TGF-β_(1)mRNA和蛋白表达均显著降低(P<0.05,P<0.01),MMP-2 mRNA和蛋白表达显著升高(P<0.01),Col-Ⅰ蛋白表达水平降低(P<0.05),Ki-67蛋白表达水平升高(P<0.01)。与FDM模型组相比,FDM+生理盐水组各指标均无显著变化;FDM+新托品组和FDM+阿托品组豚鼠右眼屈光度均显著升高(P<0.05),眼轴长度显著缩短(P<0.05),胶原纤维排列较紧密,纤维束分布较有序,胶原细胞分布较均匀,巩膜厚度明显增加(P<0.01),胶原蛋白含量显著升高(P<0.05,P<0.01),巩膜组织TIMP-2和TGF-β_(1)mRNA和蛋白表达均显著升高(P<0.05,P<0.01),MMP-2 mRNA和蛋白表达显著降低(P<0.05,P<0.01),Col-Ⅰ蛋白表达水平升高(P<0.05,P<0.01),Ki-67蛋白表达水平降低(P<0.05,P<0.01)。结论 毒蕈碱受体拮抗剂新托品可通过逆转FDM模型豚鼠巩膜组织TGF-β_(1)下调和MMP-2上调,抑制巩膜细胞外基质重塑,从而抑制FDM模型豚鼠近视的发生发展。

新型BTK PROTAC降解剂的设计合成及活性评价

目的设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton′s tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性。方法以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式。结果共合成了14个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC_(50)=7.15 nmol·L^(-1))和BTK降解活性(DC_(50)<10 nmol·L^(-1))。结论合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

新型BCL-2抑制剂的设计、合成及活性评价

通过研究BGB-11417与靶蛋白结合的相互作用,创造性的在P2口袋引入并环,合成了6个结构新颖的BCL-2抑制剂,产物经1H NMR和MS确证。以时间分辨荧光共振能量转移法(TR-FRET)测定目标化合物对BCL-2蛋白及BCL-2突变蛋白G101V和D103Y的体外抑制活性。活性结果表明化合物A、化合物B和化合物D对BCL-2及其突变蛋白G101V和D103Y有较好的抑制活性,可为合成活性更高的BCL-2抑制剂提供参考。

深化改革药剂学实验课程“导—学—研”三位一体教学模式

立足于药剂学实验课程教学过程中的问题与不足,为满足培养新时代创新型药学人才的需要,围绕实验前教师引导提出问题的导学、实验中学生为主体的自主学习、实验后在实践中应用实验内容的深入研学的三个逐步递进的学习阶段深入探讨“导—学—研”三位一体教学模式。通过将理论知识运用于实验课程,将理论课程所学在实践中充分巩固,培养适于新时代药学发展的兼具创新能力与动手能力的新型药学人才。

水芹总酚酸体外抗HIV-1的作用

目的探讨水芹总酚酸体外抑制人类免疫缺陷病毒1型的作用。方法用不同稀释度的水芹总酚酸与TZM-bl细胞共同培养,使用MTT法检测活细胞的数量,观察水芹总酚酸对TZM-bl细胞的毒性作用;用人类免疫缺陷病毒1型实验室适应株SF33、BAL分别感染TZM-bl细胞,基于TZM-bl细胞的荧光素酶检测体系,采用荧光素酶活性检测方法检测水芹总酚酸抗人类免疫缺陷病毒1型的活性。结果水芹总酚酸对TZM-bl细胞表现出较低的细胞毒性,半数细胞毒浓度>1600μg·ml^(-1)。水芹总酚酸对TZM-bl细胞HIV-1 SF33、HIV-1 BAL病毒的半抑制浓度平均值分别为38.93和24.25μg·ml^(-1),治疗指数分别为>41和>66。结论水芹总酚酸在体外具有抑制人类免疫缺陷病毒1型复制活性的作用。

三色旋花化学成分及抗炎活性研究

目的:研究三色旋花种子的化学成分及单体化合物的抗炎活性。方法:采用硅胶、十八烷基硅烷键合硅胶填料(Octadecylsilyl,ODS)反相色谱和制备型HPLC等方法分离纯化,并利用核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)、质谱(mass spectrometry,MS)等波谱学方法鉴定化合物的结构。利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的RAW264.7细胞模型及分子对接技术,初步探索所分离化合物的抗炎作用。结果:从三色旋花种子的二氯甲烷部位中分离得到11个化合物,分别是α-亚油酸(1)、1-亚油酸甘油酯(2)、N-亚油酸乙醇胺(3)、咖啡酸乙酯(4)、5-hydroxy-3,4-dimethy-5-pentyl-2(5H)-furanone(5)、东莨菪素(6)、3-吲哚甲醛(7)、methyl dioxindole-3-acetate(8)、ethyl dioxindole-3-acetate(9)、coixspirolactam B(10)、coixspirolactam C(11)。活性研究发现,化合物4能够显著抑制LPS诱导的一氧化氮生成,而且能显著抑制炎症因子诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达,并能与iNOS和COX-2蛋白结合,进而发挥抗炎作用。结论:化合物2~5和7~11为首次从旋花属植物中分离得到,化合物1为首次从植物三色旋花中分离得到。其中,化合物4具有显著的抗炎活性,具有进一步研究开发的价值。