致心律失常中药的研究进展

中药经历了数千年的临床使用,在很多疾病的治疗方面有其无可替代的疗效和优势。中药安全性问题越来越受到关注,以心律失常为特征的心脏毒性表现尤为突出。近年来,我国医学界对部分中药的致心律失常作用的关注度逐渐升高,相关文献也不断发表。本文根据文献报道,例举了具有致心律失常作用的49种中药,分析了其中20种中药通过作用于心肌细胞的钠、钾及钙通道等而导致心律失常。通过对中药的潜在的致心律失常作用的分析,为临床合理使用中药并规避其心律失常的不良反应提供理论基础。

基于不同钙释放机理的花萼海绵诱癌素A与去乙酰毛花苷的正性肌力作用研究

目的与洋地黄类正性肌力代表药去乙酰毛花苷比较,研究蛋白磷酸酶(PP)抑制剂花萼海绵诱癌素A(Calyculin A)对心脏收缩力作用特点,分析Calyculin A正性肌力作用的钙释放机理。探讨能否以PP为靶点,开发正性肌力药物治疗心力衰竭。方法分别用Calyculin A(1,4,10nmol/L)和去乙酰毛花苷(0.1,1,10μmol/L)对大鼠离体心脏灌流,分析大鼠心率(HR)、左心室舒张压(LVDP)和最大上升速率(+dp/dtmax)的变化。采用Calyculin A(100nmol/L)和去乙酰毛花苷(10μmol/L)对大鼠左心室心肌细胞进行灌流,测定钙释放幅值、舒张期胞浆钙浓度(Ibaseline)及胞浆钙浓度恢复到静息状态值50%水平的时间(CTD50);分析Calyculin A(100nmol/L)和去乙酰毛花苷(10μmol/L)对咖啡因(20mmol/L)诱导的大鼠心肌细胞钙释放的影响,分析肌浆网钙泵活性(SERCA2a)、钠-钙交换体(NCX)及肌膜钙泵(PMCA)综合活性的变化。结果 Calyculin A(1,4,10nmol/L)与去乙酰毛花苷(0.1,1,10μmol/L)均能显著增加离体大鼠LVDP和+dp/dtmax(P<0.05),且减慢HR(P<0.05),并呈现浓度依赖性。Calyculin A(100nmol/L)与去乙酰毛花苷(10μmol/L)均显著增加钙释放幅值(P<0.05);Calyculin A还能显著降低Ibaseline(P<0.05),显著缩短CTD50(P<0.05)。Calyculin A(100nmol/L)显著增加肌浆网SERCA2a的速率常数(P<0.05);去乙酰毛花苷(10μmol/L)增加(NCX+PMCA)的速率常数(P<0.05),导致肌浆网SERCA2a在胞浆回吸收中所发挥作用的百分比下降(P<0.05)。结论 Calyculin A与去乙酰毛花苷对大鼠离体心脏作用没有显著区别,但Calyculin A通过增强肌浆网SERCA2a的活性,增加钙释放幅值并降低Ibaseline实现其正性肌力作用。Calyculin A的作用靶点PP,可作为一个潜在靶点用于开发正性肌力药物。

Liguzinediol的正性肌力作用机制及心脏安全性

目的探索Liguzinediol(LZDO)对正常大鼠离体心脏正性肌力作用的机制,并评价其心脏安全性。方法①大鼠离体心脏实验:按照灌流液(空白对照)→LZDO 100μmol.L-1→洗脱的顺序灌流,持续5 min并于灌流5 min末记录大鼠离体心脏左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左室内压最大上升/降速率(±dp/dtmax)及心率(HR)。②豚鼠在体和离体实验:在体实验按照生理盐水→LZDO 1.7 g.kg-1的顺序经颈外静脉缓慢推注,持续5 min,于每次处理后5 min记录5只豚鼠心电图。离体实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 300μmol.L-1的顺序灌流,持续5 min,于灌流5 min末记录豚鼠离体心脏心电图。分析P-R间期和心率校正QT间期(QTc间期)。③膜片钳全细胞法记录细胞膜离子通道电流:按照灌流液(空白对照)→尼莫地平2μmol.L-1顺序灌流左心室肌细胞,记录电流。灌流液(空白对照)→LZDO100μmol.L-1的顺序灌流,于灌流5 min末记录其5个细胞的L型钙电流。另两组实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 1→10→100→300μmol.L-1的顺序灌流,于灌流5 min末记录hNav1.5和hERG电流。④激光共聚焦方法测定左心室心肌细胞的钙释放量:按照灌流液(空白对照))→LZDO 100μmol.L-1的顺序灌流,于灌流2 min和30 min末记录心肌细胞钙释放量。结果①大鼠离体心脏实验:尼莫地平1μmol.L-1和rethenium red 5μmol.L-1均能完全阻断LZDO 100μmol.L-1的正性肌力作用。②豚鼠在体和离体心电图实验:豚鼠在体给予LZDO 1.7 g.kg-1或豚鼠离体心脏灌流LZDO 300μmol.L-1后,P-R及QTc间期并没有显著性改变。③细胞膜离子通道电流实验:LZDO 100μmol.L-1未能显著地增加大鼠左心室肌细胞的L型钙电流;LZDO 1,10,100和300μmol.L-1未能显著地改变hNav1.5和hERG电流。④激光共聚焦测定左心室心肌细胞钙释放实验:LZDO 100μmol.L-1显著增加左心室心肌细胞钙释放,于2 min末钙释放量达到最大值,并能维持到30 min(P<0.05)。结论 LZDO对L型钙通道无直接作用,LZDO是通过作用肌浆网钙释放来起到正性肌力作用的;LZDO在体1.7 g.kg-1或离体300μmol.L-1无致心律失常的作用。

蛋白磷酸酶(PP1、PP2A)抑制剂Calyculin A对大鼠心脏血流动力学的影响

目的研究蛋白磷酸酶(PP1、PP2A)抑制剂Calyculin A对大鼠血流动力学的作用及其心肌细胞钙释放的特征。方法采用大鼠在体双压力(P-V loop)导管分析心脏血流动力学及主动脉压;采用场刺激的方法分析心肌细胞钙释放。结果左侧颈静脉给予Calyculin A(0. 8μg·kg-1)明显提高左心室收缩力,表现为明显增加左心室搏出功、心输出量、每搏输出量、射血分数、收缩末期压力-容积关系曲线斜率;明显改善心脏舒张功能,表现为明显降低左心室舒张末期压力-容积关系曲线斜率;增加主动脉收缩压、舒张压及脉压差; Calyculin A(100 nmol·L-1)明显增加心肌细胞钙释放的幅值及缩短钙回吸收拟合曲线的时间常数。结论 Calyculin A的正性肌力作用与肌浆网钙泵活性有关,蛋白磷酸酶(PP1、PP2A)可作为潜在靶点,用于开发正性肌力药物。

异丙嗪对豚鼠心脏电生理活动的影响

目的研究异丙嗪致心律失常的作用及其机制。方法 1豚鼠在体心脏实验:按照顺序累加静脉推注异丙嗪盐酸盐0.5,1,3和5倍临床剂量,即3.83→7.67→15.33→38.33 mg·kg-1的顺序累加静脉推注,每组持续5 min,于处理后5 min后记录心电图。2豚鼠离体心电图实验:按照顺序灌流异丙嗪盐酸盐0.1→1→10→50μmol·L-1。上一浓度灌流结束后随后灌流下一浓度,每一组灌流持续5 min,分别记录各浓度组给药5 min后的心电图。3记录豚鼠左心室肌细胞L型钙电流实验:按照顺序灌流异丙嗪盐酸盐0.1→1→10→50μmol·L-1,每一组灌流持续5 min,分别记录各浓度组给药5 min后的L型钙电流。4记录HEK细胞表达的hNav1.5和hERG电流:记录hNav1.5电流按照异丙嗪1→3→10→30μmol·L-1的顺序灌流,记录hERG电流按照异丙嗪0.3→1→3→10μmol·L-1的顺序灌流,于灌流的5 min末记录各自的电流。结果 1在体心电图结果表明,异丙嗪15.35 mg·kg-1剂量显著延长QRS间期(P<0.05);38.33 mg·kg-1延长QRS,QTc和P-R间期并减慢心率(P<0.05)。2异丙嗪10μmol·L-1明显减慢离体豚鼠心脏心率(P<0.05);50μmol·L-1明显延长QRS和QTc间期(P<0.05)。3异丙嗪盐酸盐阻滞大鼠心室肌细胞L型钙电流呈浓度依赖性,其抑制L型钙电流的IC50为(8.9±1.0)μmol·L-1。4异丙嗪抑制hNav1.5及hERG通道呈浓度依赖性,其IC50分别为(6.1±1.5)和(1.6±0.2)μmol·L-1。结论异丙嗪临床剂量的使用较为安全,但当剂量过大或与其他具有抑制钾、钠和钙通道药物合用时易导致严重的心律失常。抑制心肌钾、钠和钙通道是其致心律失常的作用机制。

异丙嗪加重清开灵注射液导致的心律失常

目的研究异丙嗪(PMZ)对清开灵注射液(QKL)所致心律失常的影响。方法①豚鼠在体心脏实验:按照QKL 3.1→15.5→31→93 m.lkg-1的顺序累加静脉推注,每组持续5 min,于处理后5 min记录心电图;按照QKL 31 m.l kg-1→PMZ 7.67 mg.kg-1→PMZ 38.35 mg.kg-1的顺序累加静脉推注,每组持续5 min,于处理后5 min记录心电图。②豚鼠离体心电图实验:按照QKL 3.3→33→66→99 m.lL-1的顺序灌流,每一组灌流持续5 min,分别记录各浓度组给药5 min后的心电图;按照QKL 33 m.lL-1→QKL33 m.l L-1+PMZ 1μmo.l L-1→QKL 33 m.l L-1+PMZ 10μmo.l L-1→QKL 33 m.l L-1+PMZ 30μmo.l L-1→QKL 33 m.l L-1+PMZ 50μmol.L-1→QKL 33 ml.L-1,每一组灌流持续5 min,分别记录各浓度组给药5 min后的心电图。③记录左心室乳头肌动作电位实验:按照QKL 3.3→33→66→99→165 ml.L-1→洗脱的顺序灌流,分别记录每个浓度组的动作电位图形。按照QKL 99 ml.L-1→QKL 99 m.l L-1+PMZ1μmo.lL-1→QKL 99 ml.L-1+PMZ 10μmol.L-1→洗脱顺序,分别记录每个浓度组的动作电位图形。结果①QKL 31 m.lkg-1明显延长豚鼠在体心电图QRS及QTc间期。合用PMZ 38.35 mg.kg-1进一步延长P-R,QRS间期及QTc间期,并能显著减慢心率(P<0.05)。②QKL 33 m.lL-1延长豚鼠离体心电图QRS间期。合用PMZ 1,10,30或50μmo.lL-1呈浓度依赖性延长P-R,QRS间期及QTc间期,并能显著减慢心率(P<0.05)。③QKL 99 ml.L-1合用PMZ 10μmol.L-1使豚鼠左心室乳头肌动作电位部分消失。结论 PMZ能加重QKL诱发的豚鼠心律失常,临床上应该谨慎使用PMZ抢救QKL导致的严重不良反应的患者。

阿奇霉素与生脉注射液合用致豚鼠心律失常作用及其机制

目的研究阿奇霉素合用生脉注射液潜在的致心律失常风险及其机制。方法 (1)豚鼠在体实验:1倍临床剂量的阿奇霉素(38.2 mg·kg^(-1))或生脉注射液(4.6 m L·kg^(-1))颈外静脉缓慢推注;或1倍临床剂量阿奇霉素缓慢推注5 min后加生脉注射液缓慢推注。记录给药前后的心电图。(2)豚鼠离体实验:离体心脏按1,5和10倍临床浓度,即阿奇霉素41.5→207.5→415 mg·L^(-1)顺序灌流,或生脉注射液5→25→50 m L·L^(-1)顺序灌流;或阿奇霉素+生脉注射液(均1倍临床浓度)灌流。上一浓度组灌流结束后随后灌流下一浓度组,每组灌流持续5 min,分别记录各组给药5 min后的心电图。(3)细胞实验,酶解法分离制备豚鼠单个左心室肌细胞,按1倍临床浓度阿奇霉素(41.5 mg·L^(-1))→阿奇霉素+生脉注射液(均1倍临床浓度)顺序灌流,每组灌流持续5 min,分别记录各组给药5 min后的动作电位、L型Ca^(2+)及Na+电流。结果 (1)在体实验:心电图显示,1倍临床剂量阿奇霉素或生脉注射液均未能引起心电图明显改变,而阿奇霉素合用生脉注射液(均1倍临床剂量)显著降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)及QRS(P<0.05)间期。(2)离体实验:心电图显示,1,5和10倍临床浓度阿奇霉素浓度依赖性降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)及QRS(P<0.05)间期,5倍临床浓度还能显著延长QTc间期(P<0.05),洗脱能部分逆转上述变化。1,5和10倍临床浓度生脉注射液浓度依赖性地降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)间期,对QRS及QTc间期无明显作用,洗脱能部分恢复上述变化。而阿奇霉素合用生脉注射液(均1倍临床浓度)显著降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)及QRS(P<0.05)间期。(3)细胞实验:1倍临床浓度阿奇霉素对豚鼠单个左心室肌细胞动作电位幅值及复极50%(APD_(50))及90%(APD_(90))时程无明显作用。而阿奇霉素合用生脉注射液(均1倍临床浓度)显著降低动作电位幅值(P<0.05),缩短APD_(50)(P<0.05)及APD_(90)(P<0.05)。同样,阿奇霉素1倍临床浓度对L型Ca^(2+)及Na^+电流无明显抑制作用,阿奇霉素合用生脉注射液(均1倍临床浓度)显著抑制L型Ca^(2+)(P<0.05)及Na+(P<0.05)电流。结论阿奇霉素或生脉注射液在临床上使用存在一定心律失常的风险,两者合用其风险进一步加大。抑制L型Ca^(2+)及Na+电流是两者合用导致心律失常的作用机制之一。

liguzinediol基于肌浆网钙泵促进钙释放发挥正性肌力作用

目的研究liguzinediol(LZDO)正性肌力动力学特点及其作用机制。方法 1大鼠在体实验,经左侧颈外静脉缓慢推注LZDO 20 mg·kg-1,连续记录30 min左心室压力-容积环。2采用大鼠离体心脏,分别灌流咖啡因0.5 mmol·L-1以及咖啡因0.5 mmol·L-1+LZDO 100μmol·L-1,记录其左心室收缩力。3心肌细胞钙释放实验,分别灌流毒胡萝卜素2μmol·L-1以及毒胡萝卜素2μmol·L-1+LZDO 100μmol·L-1,记录其肌浆网钙释放。4采用灌流后的心脏,分离肌浆网膜蛋白之后,测定LZDO(1,10和100μmol·L-1)对肌浆网钙转运ATP酶(SERCA2a)活性作用。结果 1除心率及舒张末期容积外,LZDO 20 mg·kg-1显著减少收缩末期容积,显著增加收缩末期压力、每搏输出量、射血分数、心输出量、左室压力最大上升速率及搏出功(P<0.05)。2咖啡因0.5 mmol·L-1灌流5 min,大鼠离体心脏心率、左心室发展压及左心室内压最大上升速率增加,灌流30 min后各指标均降低。而LZDO 100μmol·L-1则能对抗咖啡因0.5 mmol·L-130 min的这种降低作用(P<0.05)。3毒胡萝卜素2μmol·L-1显著降低心肌细胞钙释放,从标准化的正常灌流液组(100±5)%降低到(51±5)%(P<0.05),而LZDO 100μmol·L-1未能对抗毒胡萝卜素的作用〔(49±4)%〕。4 LZDO(10和100μmol·L-1)显著增加心肌肌浆网钙泵活性,从正常灌流液组0.98±0.10分别增加到1.17±0.20及(1.43±0.09)μmol Pi·g-1·h-1,呈现浓度依赖性(r=0.85,P<0.05)。结论 LZDO通过增加钙泵活性提高肌浆网钙浓度梯度,从而间接增加钙释放而发挥正性肌力作用。基于其作用机制,LZDO有可能被开发为临床上使用的正性肌力药物。

肾上腺素对抗双黄连中药注射剂所致心律失常

目的研究肾上腺素对抗双黄连中药注射剂所致的豚鼠心律失常的作用。方法①在体实验:按双黄连276 mg·kg-1→2760 mg·kg-1的顺序累计静脉缓慢推注,注射后稳定5 min,出现缓慢性心律失常后,再给予溶于生理盐水的盐酸肾上腺素0.0078 mg·kg-1和0.039 mg·kg-1的顺序进行累加静脉缓慢推注,持续5 min后记录心电图,分析心率(HR)、P-R、QRS和心率校正QT间期(QTc)。②离体实验:按顺序灌流双黄连0.3 g·L-1→1.5 g·L-1,诱发豚鼠离体心脏心律失常后,再灌流双黄连1.5 g·L-1+肾上腺素0.42 mg·L-1,最后用双黄连1.5 g·L-1和正常灌流液依次洗脱。每一组灌流持续5 min,分别记录各浓度组给药5 min后的心电图。分析HR,P-R,QRS及QTc间期。③左心室单细胞动作电位实验:依次灌流双黄连0.3 g·L-1→1.5 g·L-1→3 g·L-1→双黄连3 g·L-1+肾上腺素0.83 mg·L-1。分析复极50%及90%水平的动作电位时程(APD50,APD90)。结果①双黄连2760 mg·kg-1能明显降低豚鼠HR,延长P-R,QRS间期(P<0.05)。肾上腺素(0.0078及0.039 mg·kg-1)显著增加双黄连所致的缓慢心率,同时,明显改善双黄连导致的P-R和QRS间期的延长(P<0.05)。②双黄连1.5 g·L-1明显减慢离体心脏HR,延长P-R间期(P<0.05)。肾上腺素0.42 mg·L-1能明显加快双黄连所致的缓慢心率(P<0.05),同时明显缩短QTc(P<0.05)。③双黄连3 g·L-1显著延长豚鼠左心室APD50及APD90,肾上腺素0.83 mg·L-1使其恢复正常值。结论肾上腺素可对抗双黄连所致的缓慢性心律失常,可用于临床抢救双黄连中药注射剂的严重不良反应。

双黄连粉针剂对豚鼠心肌电生理的影响

目的探讨双黄连粉针剂对豚鼠心脏电生理的影响,以及其心脏安全性及作用机制。方法①在体实验:双黄连粉针剂325.5,1627.5和3255.0mg·kg-1分别在两组动物进行,每组15只。一组动物按照生理盐水→双黄连粉针剂325.5→1627.5mg·kg-1,另一组按照生理盐水→双黄连粉针剂3255.0mg·kg-1的顺序经颈外静脉缓慢推注,持续5min。于给生理盐水及静脉推注各剂量药物后5min记录心电图,分析P-R间期和校正QT间期(QTc)。②离体实验:按照灌流液(空白对照)→双黄连粉针剂0.3→1.5→3→9g·L-1→洗脱的顺序灌流,持续5min。于灌流5min末记录豚鼠离体心脏心电图,分析7只豚鼠的P-R间期和QTc间期;记录左心室乳头肌动作电位,分析5只豚鼠的动作电位复极50%水平时程(APD50)和90%水平时程(APD90)。结果①在体豚鼠心电图表明,双黄连粉针剂325.5和1627.5mg·kg-1显著延长P-R间期,从生理盐水处理时的(59±5)ms分别延长到(74±10)ms和(88±20)ms(P<0.05),各浓度组的QTc间期无明显变化;双黄连粉针剂3255.0mg·kg-1处理P-R间期则从生理盐水处理时的(58±5)ms延长到(133±29)ms(P<0.05),QTc从(247±16)ms延长到(301±65)ms(P<0.05),并显示明显的室内传导阻滞。②离体豚鼠心电图表明,双黄连粉针剂3和9g·L-1使空白对照组P-R间期从(84±17)ms延长到(113±39)ms和(130±23)ms(P<0.05),伴有明显的室内传导阻滞,而各浓度组的QTc间期无明显变化。双黄连粉针剂各浓度组对正常豚鼠左心室乳头肌动作电位APD50与APD90无明显作用。结论注射用双黄连粉针剂能引起豚鼠房室和室内传导阻滞,其作用机制可能是抑制心肌细胞钠通道。

去乙酰毛花苷和米力农对大鼠血流动力学作用的比较

目的研究强心苷类正性肌力代表药去乙酰毛花苷与非强心苷类正性肌力代表药米力农的心血管动力学作用特点,分析其长期使用死亡率差别的可能机制。方法 1大鼠在体压力-容积环分析:经左侧颈外静脉缓慢推注去乙酰毛花苷0.17 mg·kg^(-1)或米力农0.78 mg·kg^(-1),Miller导管记录大鼠压力-容积环变化及动脉压。2大鼠离体心脏左心室收缩压测定:实验按正常灌流液→0.01→0.1→1μmol·L^(-1)浓度梯度灌流去乙酰毛花苷,或正常灌流液→0.1→1→10μmol·L^(-1)灌流米力农。3大鼠心肌细胞钙释放测定:测定去乙酰毛花苷或米力农各10μmol·L^(-1)加药前后钙释放。结果 1在体实验表明:去乙酰毛花苷显著增加大鼠动脉压与心室收缩末期压、心输出量、搏出功、心室收缩末期压最大上升速率和心室收缩弹性;降低舒张弹性及心室收缩末期容积;延长动脉收缩压回复50%的时间;缩短主动脉瓣关闭时间(P<0.05)。米力农显著降低大鼠动脉压与室收缩末期压、降低心室收缩及舒张末期容积、搏出功;增加每搏输出量、射血分数、输出量、心率、心室收缩末期压与舒张弹性;缩短心室内压及动脉收缩压回复50%的时间(P<0.05)。2两者均能浓度依赖性地增加离体大鼠心脏收缩的发展力及收缩压最大上升速率,但去乙酰毛花苷减慢心率,而米力农增加心率(P<0.05)。3两者均能增加大鼠心肌细胞钙释放幅值,米力农还能缩短钙回吸收时间(P<0.05)。结论去乙酰毛花苷具有正性肌力作用,而对外周阻力无明显影响。米力农发挥正性肌力作用,但有明显的扩张血管作用,且明显增加心率;这些作用可能是米力农长期使用导致死亡率增加的原因。

苍术素对大鼠心脏正性肌力的作用及其机制

目的:研究中药苍术的有效成分苍术素(Atractylodin)的正性肌力作用及其机理。方法:随机选取6只雄性SD大鼠进行在体压力-容积环(P-V loop)实验,加药前为Control组,经腹腔注射苍术素(3 mg/kg)后为苍术素组(自身对照),分析6只雄性大鼠加药后对大鼠左心室心输出量、容积及动脉压的作用;大鼠离体心脏灌流实验中,依次灌流给药:第一部分为Control→0.1→1→10μmol/L苍术素浓度梯度灌流,第二部分为Control→200 nmol/L H89(PKA抑制剂)→200 nmol/L H89+10μmol/L苍术素,第三部分为Control→500 nmol/L KN-93(CaMKII抑制剂)→500 nmol/L KN-93+10μmol/L苍术素,第四部分为Control→10 nmol/L Calyculin A(PP1,PP2A抑制剂)→10 nmol/L Calyculin A+10μmol/L苍术素,加药前的正常空白组为Control组,分析每部分各6只雄性大鼠的组间左心室发展压的变化;在大鼠心肌细胞钙释放实验中,分组、给药的方法和浓度同离体心脏实验,分析来源于6个雄性大鼠6个左心室心肌细胞组间钙释放幅值的变化。结果:①P-V loop实验表明:与Control组相比,苍术素组(3 mg/kg)腹腔注射30 min后,显著增加大鼠心输出量、搏出功及心率(P<0.05),降低动脉舒张压(P<0.05),而对收缩压无明显影响;②离体心脏实验表明:与Control组相比,苍术素组(0.1,1,10μmol/L)灌流10 min后,能显著增加大鼠离体心脏左心室发展压(LVDP)(P<0.05),其作用能被H89组(200 nmol/L)所阻断;③心肌细胞钙释放实验表明:与Control组相比,苍术素组(10μmol/L)灌流10 min后,基于肌浆网钙泵(SERCA2a)显著增加大鼠心肌细胞钙释放幅值(P<0.05),其作用能被H89组(200 nmol/L)所阻断。结论:苍术素具有正性肌力作用,其血流动力学特点表现为降低在体大鼠动脉舒张压而不增加收缩压,苍术素的正性肌力作用机制是通过PKA-SERCA2a通路发挥的。

IL-6加重蟾酥注射液潜在性心律失常作用

目的研究蟾酥注射液以及合用IL-6条件下,其潜在心律失常风险及其机理。方法采用豚鼠在体心电图以及左心室肌细胞动作电位、钙电流和钠电流实验,分析心电图心率、P-R、QRS以及QTc间期,及其变化基于的机理。结果①在体心电图表明1倍临床剂量蟾酥注射液未能引起心电图明显改变;而单独IL-6(18.4μg·kg^(-1))及合用1倍临床剂量蟾酥注射液明显引起P-R及QTc间期延长。②蟾酥注射液1倍临床浓度对动作电位复极90%水平时程(APD 90)无明显作用;而单独IL-6(20μg·L^(-1))以及合用1倍临床浓度蟾酥注射液明显延长动作电位APD 90。③蟾酥注射液1倍临床浓度对Ca^(2+)电流无明显抑制作用,而IL-6(20μg·L^(-1))合用1倍临床浓度蟾酥注射明显抑制Ca^(2+)电流。④蟾酥注射液1、5、10倍临床浓度未能明显抑制Na^(+)电流;IL-6(20μg·L^(-1))及合用蟾酥注射液对Na+电流无明显作用。结论蟾酥注射液临床上使用存在低心律失常风险,但患者存在以IL-6增加为特征的炎症条件下,IL-6加重蟾酥注射液对Ca^(2+)电流的抑制作用,导致房室传导阻滞的风险明显增加。

磷酸二酯酶8型抑制剂PF-04957325对大鼠心脏正性肌力作用及其机理

目的研究磷酸二酯酶8型抑制剂PF-04957325对大鼠心脏正性肌力作用及其机理。方法采用在体大鼠左心室双压力-容积环(P-V loop)及离体心脏技术分析心血管血流动力学;场刺法分析心肌细胞钙释放动力学;Western blot法分析肌浆网受磷蛋白(PLB)及兰尼碱受体(RyR2)磷酸化水平。结果在体实验表现,颈静脉给予PF-04957325(0.5 mg·kg^(-1))明显增加左心室搏出功、心输出量、每搏输出量、收缩末期压、心率、射血分数、动脉收缩压;降低收缩末期的容积、舒张末期的容积、动脉舒张压、外周血管阻抗。离体心脏实验表明,在pacing及non-pacing条件下,PF-04957325增加离体大鼠左心室收缩力。机理研究表明,PF-04957325(1μmol·L^(-1))增加心肌细胞钙释放幅值、肌浆网钙泵活性及肌浆网受磷蛋白磷酸化,对兰尼碱受体磷酸化水平无作用。结论磷酸二酯酶8型抑制剂PF-04957325通过增加肌浆网受磷蛋白磷酸化而增加钙泵活性,实现收缩力增加。

阿奇霉素潜在的致心律失常不良反应的研究状况

阿奇霉素属大环内酯类抗生素,有良好的临床抗菌疗效。然而其心脏毒性逐渐增多,主要包括心律失常及心源性猝死等。2013年美国食品药品监督管理局(FDA)警告阿奇霉素可能增加心血管死亡的风险,由此引起了国内外广泛关注。本文综述了阿奇霉素的临床应用、国内外有关心脏毒性观察性研究及个案的报道以及可能的心律失常机制和防治等。

正性肌力药物作用靶点的研究进展

正性肌力药物能影响心肌收缩力,是治疗心力衰竭的主要药物之一,用于治疗心力衰竭的药物疗效及用药患者终期生存率取决于作用靶点。与心肌收缩力有关的靶点包括:β肾上腺素受体、磷酸二酯酶、L-型钙通道、蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白磷酸酶、Na+-Ca2+交换体、Na+-K+-ATP酶、肌浆网钙泵、受磷蛋白、兰尼碱受体、三磷酸肌醇受体、与钙增敏剂相关的心肌收缩蛋白等。文中对心肌收缩力相关的作用靶点进行综述,分析临床现今使用的和未来的正性肌力药物应具备的靶点特征。

苍术素现代研究概况

苍术具有抗溃疡、保肝、抗肿瘤、抗炎和降血糖等药理作用,在临床应用广泛,根茎是其主要入药部位。近年来多研究苍术所含化学成分,其主要化学成分为挥发油成分,而苍术素即为挥发油中的一种主要成分。苍术素不仅在苍术药用价值中发挥了重要作用,也是苍术质量评价的标准。本文对苍术素的结构性状、提取分离工艺、含量测定和药理作用等内容进行综述。

蛋白磷酸酶1和2A的研究进展

蛋白磷酸酶1和2A是机体细胞内两种重要的蛋白酶,参与基因表达、神经传递、肌肉收缩、细胞周期等生理过程。目前研究发现两者尤其是PP1在调节心脏生理功能中发挥着重要的作用,心肌细胞中众多蛋白质磷酸化水平失调是诱发心律失常的重要因素。因此,调节蛋白磷酸酶也许可成为心肌病治疗的潜在靶点。

安全性评价对照药E-4031、特非那丁、西沙必利和维拉帕米的心脏电生理特征

E-4031、特非那丁、西沙必利和维拉帕米常作为药物心脏安全性评价的对照药物。本文对这4个药物在不同实验动物的在体、离体心电图、心肌细胞动作电位和离子通道的心脏电生理特征进行归纳阐述,为药物心脏安全性评价提供参考。

异丙嗪加重注射用双黄连的心律失常

目的研究异丙嗪对注射用双黄连致心律失常的影响。方法采用在体和离体动物心电图和细胞内微电极技术,分别记录豚鼠的心电图和左心室乳头肌动作电位。结果在体心电图显示静脉注射双黄连(1 380 mg.kg-1)显著延长豚鼠P-R及QRS间期(P<0.05);累加静脉注射异丙嗪(1.93 mg.kg-1)进一步延长P-R及QRS间期(P<0.01),并显著延长QTc间期(P<0.01)。离体心电图表明异丙嗪(10μmol.L-1)进一步加重双黄连(3 g.L-1)延长豚鼠P-R间期的作用(P<0.01),并显著延长QRS间期(P<0.05);异丙嗪(50μmol.L-1)还显著延长双黄连(3 g.L-1)作用下的QTc间期(P<0.05)。上述剂量或浓度的双黄连或双黄连加异丙嗪均能显著减慢心率(P<0.05)。双黄连(3 g.L-1)加异丙嗪(26μmol.L-1)能使豚鼠左心室乳头肌动作电位部分消失。结论异丙嗪能加重注射用双黄连诱发的豚鼠缓慢性心律失常,临床上应禁用异丙嗪抢救注射用双黄连导致严重不良反应的患者。