中国原料药企业的战略转型——浅谈海正药业的战略转型

“百年海正，百亿海正”，这是浙江海正药业股份有限公司在其“十一五”发展规划中提出的一个中长期发展目标。这对于一个刚过50周年的中国制药企业来说是一个远大而宏伟的战略目标。为了实现这个目标．海正药业积极探索发展模式，实施企业战略转型。

海正药业的创新能力建设与国际化发展

从我们海正的发展历程来看，近几年来，海正药业在创新能力建设、国际化的发展、EHS体系的建设等方面作了一些有益的探索与实践。

海博麦布结构确证

本文采用紫外吸收光谱、红外吸收光谱、质谱、核磁共振波谱(包含^(1)HNMR、^(13)CNMR、DEPT、^(1)H-^(1)H COSY、^(1)H-^(1)HNOESY、^(1)H-^(13)CHSQC和^(1)H-^(13)CHMBC)以及单晶衍射等方法对海博麦布进行结构分析,对其所有的^(1)HNMR和^(13)CNMR谱信号进行了归属,还通过差示扫描量热法、热重分析及粉末X-射线衍射分析对海博麦布晶型进行研究.

化学合成原料药国际注册中起始物料选择探讨

在化学合成类原料药工艺研发中,起始物料如何进行合理的选择和论证是工艺研发人员首先需要考虑的问题。近几十年来,化学合成类原料药起始物料如何合理地定义和选择也一直是此类原料药国际注册审评过程中一个热门且颇具争议的话题。以ICH Q11指南和原料药国际注册工作实战经验为基础展开起始物料如何合理选择的问题探讨,以期为国内原料药企业在国际市场注册中起始物料的合理选择提供一定的实际借鉴意义。

莫匹罗星高产菌株选育

目的莫匹罗星高产菌株选育,提高发酵水平。方法用常压室温等离子体诱变(ARTP)选育技术,对莫匹罗星生产菌种PF16002059进行处理,同时结合抗自身代谢产物压力进行选育,并通过摇瓶发酵对突变株进行筛选。结果得到1株稳定高产的生产菌株PF22033156,该菌株摇瓶发酵水平达到7062 mg/L,较出发菌株PF16002059提升98%。结论本研究运用ARTP诱变,结合抗自身代谢产物进行选育,获得新菌株荧光假单胞菌PF22033156(Pseudomonas fluorescens PF22033156),其莫匹罗星发酵效价显著提升,且遗传性状稳定,适用于产业化生产。

十二烷基苯磺酸钠对恩拉霉素发酵的影响

为了研究十二烷基苯磺酸钠对恩拉霉素发酵的影响,首先在恩拉霉素发酵培养基中添加不同量的十二烷基苯磺酸钠进行实验,发现加入适量的十二烷基苯磺酸钠能使发酵效价显著增长,在此基础上对加入时间点进行优化,确定最佳加入时间;其次在最优条件下对发酵过程中的糖耗速度、氨基氮和pH的变化进行了分析;最后研究了优化后的发酵周期。实验结果表明:十二烷基苯磺酸钠在恩拉霉素发酵中起到了重要作用,添加适量的十二烷基苯磺酸钠,能使恩拉霉素发酵效价达到8958μg/mL,效价提高了58%,发酵周期由240 h降至216 h,缩短了24 h,节省了能耗,提高了生产效率。

基于HPLC-MS/MS对海博麦布中对甲苯胺、对氟苯胺、邻氟苯胺的残留检测研究

基于HPLC-MS/MS法建立海博麦布中对甲苯胺、对氟苯胺、邻氟苯胺的检测方法。采用高效液相色谱进行分离,以Waters ACQUITY UPLC^(?)BEH C_(18)(2.1 mm×100.0 mm,1.7μm)为色谱柱,以0.1%甲酸溶液和甲醇为流动相,梯度洗脱;以三重四极杆质谱为检测器,质谱采用电喷雾离子源、正离子、多反应监测模式(MRM)采集数据。结果显示,对甲苯胺、对氟苯胺、邻氟苯胺在1.0000~20.0000 ng/L范围内线性关系良好,相关系数(r)为0.9975~0.9999;方法检出限为0.33 mg/kg,定量限为1.00 mg/kg;方法加样回收率为85%~95%。本方法建立了海博麦布中对甲苯胺、对氟苯胺、邻氟苯胺的检测方法。该方法操作简单,线性关系良好,检出限低,回收率高,可为海博麦布制备工艺中对甲苯胺、对氟苯胺、邻氟苯胺的质量控制提供技术支持。

基于HPLC-MS/MS测定替考拉宁中4种黄曲霉毒素

建立高效液相色谱-三重四极杆质谱法(HPLC-MS/MS)测定替考拉宁中4种黄曲霉毒素AFB1、AFB2、AFG1、AFG2。样品经溶解、萃取、氮气吹干、再溶解处理,去除了基质对目标物检测的干扰;处理样品经C_(18)色谱柱梯度洗脱分离,采用电喷雾离子源与正离子多反应监测(MRM)模式采集三重四极杆质谱数据,对替考拉宁中4种黄曲霉毒素同时进行检测。4种黄曲霉毒素在4.000 0~80.000 0 ng/L质量浓度范围内具有良好的线性关系,相关系数r>0.999 9;检测限为0.06μg/kg,定量限为0.20μg/kg;回收率为85.3%~95.0%,RSD为3.3%~3.6%。对3批替考拉宁样品中的黄曲霉毒素进行检测,均未检到黄曲霉毒素AFB1、AFB2、AFG1、AFG2。本方法操作简捷,灵敏度高,准确性好,适合于替考拉宁中黄曲霉毒素的定量测定。

反应量热(RC1)数据在泄放计算中的应用

反应量热仪(RC1)是用来测量一个化学反应释放或者吸收的热量,用于化学反应热效应的评价,为反应的安全运行提供数据支持。反应换热面积的计算、反应传热媒介种类的选择、冷/热媒消耗量的计算、反应时间的计算、泄放量的计算等都会用到反应量热(RC1)数据。在实际使用过程中小试检测时关键物料的加入速率与大生产时关键物料的加入速率并不一样;相同的反应在由不同人员检测时其关键物料的加入速率也会有所差别,其所获得的检测结果也会有差别;因此如何正确的将反应量热(RC1)数据用于工程计算对工程设计人员来说是一项不小的挑战。本文主要介绍反应量热(RC1)数据在反应过度型泄放计算中的使用方法并列举了计算案例。

药品注册管理中的规范和风险控制研究

药品作为与人类生命健康密切相关的特殊商品,其注册管理是确保药物安全、有效和质量可控的关键。药品注册是指药品注册申请人按照法定程序和相关规定提交申请,对上市药物的安全性、有效性和质量可控可行性进行审核,并作出行政批准的过程。药品注册管理办法是我国现行药品注册管理的基本法律,对指导药品注册工作起到了重要作用。本文探讨了我国药品注册管理的标准和风险控制,旨在为相关人员提供借鉴和参考。

浙江台州制造业外来操作型员工流失的研究

近年来浙江台州制造业的操作工流失现象严重。本文先从人口结构老龄化角度研究,提出以产业内技术革新的方式来解决问题,同时又在心理契约违背的理论框架下分析操作工流失的原因,提出以建立公平公正的薪酬体系、完善的企业文化及员工职业生涯发展规划等措施,提高员工满意度,加强组织承诺,最后解决员工流失的问题。

二维超高效液相色谱-四极杆/飞行时间质谱法解析替考拉宁杂质

建立了二维超高效液相色谱-四极杆/飞行时间质谱法(2D-UPLC-Q/TOF-MS)对替考拉宁组分分离和杂质结构解析的分析方法,有效地解决了流动相中含不挥发性磷酸盐的色谱系统不适用于液相色谱-质谱快速鉴定替考拉宁杂质的难题。一维超高效液相色谱以Octadecyl silica(ODS)hypersil色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm)进行色谱分离,以3.0 g/L磷酸二氢钠溶液(pH 6.0)/乙腈=9/1(v/v)为流动相A、3.0 g/L磷酸二氢钠溶液(pH 6.0)/乙腈=3/7(v/v)为流动相B进行梯度洗脱;二维超高效液相色谱以Waters ACQUITY UPLC BEH C_(18)色谱柱(50 mm×2.1 mm,1.7μm)进行脱盐,以0.01 mol/L甲酸铵(pH 6.0)和乙腈为流动相进行梯度脱盐洗脱。质谱在电喷雾离子源、正离子模式下,采用全信息串联质谱(MS^(E))模式采集质谱数据,锥孔气流速50 L/h,锥孔电压60 V,离子源温度120℃,雾化气流速900 L/h,雾化气温度500℃,毛细管电压2500 V,碰撞能量20~50 eV。根据杂质精确质量数及其二级质谱信息推导其结构,并对替考拉宁主要成分TA_(2-2)的裂解规律进行了推导,发现了2个母核特征离子;对《欧洲药典》10.0收录的10个组分及22个杂质组分进行二级质谱分析,发现了3个新杂质组分。采用该法既可以使用一维超高效液相色谱根据相对保留时间进行组分准确定位,也可以使用二维超高效液相色谱-四极杆/飞行时间质谱二级质谱信息快速、简便、灵敏地对杂质进行结构鉴定,为替考拉宁的质量控制和工艺优化提供了一种新思路。

还原型谷胱甘肽治疗肝脏疾病的药理作用及临床应用研究进展

谷胱甘肽是一种多肽药物,一种重要的巯基化合物,可参与细胞活性氧代谢,具有抗氧化、抗肿瘤、增强免疫力等功效,临床上用于肝脏、肾脏、胰腺、肿瘤等疾病的治疗。本文对还原型谷胱甘肽(GSH)的药理作用及其对肝脏损伤和疾病治疗的临床应用进行综述,为进一步合理利用其药物治疗提供依据。

PF1022A产生菌的菌种选育及培养基优化

目的筛选PF1022A高产菌株,并优化发酵条件,以提高发酵水平。方法以PF1022A产生菌座坚壳菌(Rosellinia sp.)HS-NF-1412Z(3050 mg/L)为出发菌株,采用紫外诱变育种,再在单因素试验的基础上结合Box-behnken(BB)响应面法优化发酵条件。结果获得一株产PF1022A的高产稳定菌株HS-NF5-86-5-88,发酵水平较出发菌株提高了19%。采用优化后的发酵培养基:麦芽糊精163.0 g/L,酵母抽提物19.7 g/L,棉籽饼粉25.0 g/L,豆油5.0 g/L时,硫酸镁2.0 g/L,氯化钠2.0 g/L,碳酸钙2.0 g/L,菌株摇瓶发酵产量5978 mg/L。结论通过菌种诱变选育与配方优化,PF1022A的摇瓶产量较出发菌株提高了96%,具有工业应用价值。

微波消解-电感耦合等离子体质谱法测定吡柔比星中10种元素杂质

目的建立电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法测定吡柔比星中Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Hg、As、Sb、Pb共10种元素杂质的含量。方法供试品经微波消解后采用ICP-MS法对10种金属元素进行测定,以Y、Te和Bi元素为内标校正基体效应和漂移。结果10种元素在各自的检测浓度范围内线性关系良好(r均>0.9997)。准确度各浓度点平均回收率为86.3%~115.3%(n=3),加标回收率RSD为0.66%~3.2%(n=3);重复性加标回收率平均值为88.1%~109.8%(n=6),加标回收率RSD为1.0%~2.2%(n=6);中间精密度加标回收率平均值为88.7%~108.5%(n=6),加标回收率RSD为0.69%~1.9%(n=6);两分析人员12份溶液加标回收率RSD为1.3%~5.7%(n=12)。结果均符合现行版的USP中方法学验证的要求,不同样品批次中10种元素杂质的含量均符合ICH规定。结论本方法操作简单,分析速度快,准确性好,灵敏度高,可用于吡柔比星原料药中元素杂质的质量控制。

2D-UPLC-Q/TOF-MS法对替考拉宁未知杂质结构鉴定

目的建立一种在线二维超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(2D-UPLC-Q/TOF-MS)分析方法对替考拉宁未知杂质进行结构分析。方法采用在线二维超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法,一维液相进行分离,二维液相脱盐后进行质谱分析,根据杂质精确分子量及其二级质谱碎片离子与已知主成分结构碎片离子对比,推导其结构。结果该方法采用2D-UPLC-Q/TOF-MS法对替考拉宁未知杂质进行鉴定,鉴定杂质1为A_(3-1)脱N-乙酰基葡萄糖降解物,杂质2为A_(2-2)脱甘露糖降解物。结论该方法可以快速地对替考拉宁未知杂质进行结构鉴定,很好地解决了杂质难以制备进行结构解析的难题。

海博麦布中对甲苯亚磺酸甲酯、对甲苯亚磺酸乙酯、对甲苯亚磺酸异丙酯残留研究

基于“杂质谱”概念,确立科学杂质研究策略,建立超高效液相色谱-三重四级杆质谱(UPLC-MS/MS)测定海博麦布中基因毒性杂质对甲苯亚磺酸甲酯、对甲苯亚磺酸乙酯、对甲苯亚磺酸异丙酯含量的方法。采用Agilent Eclipse Plus C_(18)色谱柱进行分离,以0.01 mol/L甲酸铵溶液为流动相A,甲醇为流动相B,梯度洗脱,质谱检测器,流速为0.4 mL/min。结果显示,对甲苯亚磺酸甲酯、对甲苯亚磺酸乙酯、对甲苯亚磺酸异丙酯的线性范围均为1.30~10.20 ng/mL,相关系数r均大于0.9990,方法检出限浓度均为0.80 ng/mL,定量限浓度均为2.60 ng/mL,样品加标回收率均为93.48%~112.82%。本方法可以快速、简便、灵敏、准确地定量测定海博麦布中对甲苯亚磺酸甲酯、对甲苯亚磺酸乙酯、对甲苯亚磺酸异丙酯杂质含量。

艾曲泊帕乙醇胺的波谱学特征与结构确证

测定艾曲泊帕乙醇胺的波谱学特征,确定其化学结构。通过红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)、高分辨质谱(HRMS)、核磁共振谱(NMR)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线粉末衍射(PXRD)技术对艾曲泊帕乙醇胺进行结构分析。对IR、UV、HRMS、NMR检测结果进行解析和归属,确定样品的化学结构;通过DSC、PXRD的检测结果分析,确定样品为晶型I。综合运用多种谱学方法确证艾曲泊帕乙醇胺的结构,为其质量研究和结构鉴定提供参考依据。

制药企业生产设备清洁后膜清洗剂残留检测研究

本文基于现有研究成果,运用科学合理的方法,解决膜清洗剂由于化学成分种类较多及残留分析方法开发困难的问题,有效避免交叉污染风险。采用高效液相色谱建立奇疏110膜清洗剂中主要成分异丙苯磺酸钠(SC40)和十二烷基苯磺酸钠(SDBS)残留检测方法。使用Agilent Eclipse AAA C18色谱柱进行分离,以0.2 mol/L三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至5.3)和乙腈为流动相,梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,紫外波长为225 nm,色谱柱柱温为30℃。该方法SDBS的定量限溶液限度为0.08μg/g,检出限溶液限度为0.03μg/g;SC40的定量限溶液限度为0.06μg/g,检出限溶液限度为0.02μg/g。本方法可以快速、简便、灵敏地测定清洗液中异丙苯磺酸钠和十二烷基苯磺酸钠的含量。

微波消解-ICP-MS法测定替考拉宁原料药中的元素杂质

建立微波消解—ICP-MS法测定替考拉宁原料药中Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Hg、As、Sb、Pb元素杂质。将供试品微波消解后,ICP-MS仪器检测10种元素杂质含量,采用在线加入内标元素来校正基体效应和信号漂移。经验证,该方法灵敏度高,待测元素在各自浓度范围内线性关系良好(r均>0.9995),精密度和准确度均较高,可用于检测替考拉宁原料药中元素杂质的含量。