糖类药物制药生产工艺及其质量控制方法研究进展

糖类广泛存在于动物、植物及微生物中,结构复杂多样,具有广泛的药理活性,尤其在抗凝血、抗血栓、调血脂、调节免疫功能方面都有显著的疗效。随着对糖类药物研究的日趋深入及现代分析技术的应用,糖类药物化学结构、分子量及分子量分布、有关物质(杂质)等项目的检测得到飞速发展。该文就近年来糖类药物在提取工艺、分离纯化工艺、组成成分,含量分析及结构分析等方面的进展做简要概述,为糖类药物的开发及其质量控制提供一定的参考。

盐酸洛美沙星滴耳液的质量分析与评价

目的评价国内不同企业生产的盐酸洛美沙星滴耳液的质量现状。方法采用法定标准结合探索性研究对111批抽验样品进行综合评价,包括杂质分析、抑菌剂、辅料相容性、包装材料、抑菌效力和处方合规性方面,综合评价国内产品质量及现行质量标准对产品质量的可控性。结果法定检验结果显示,111批盐酸洛美沙星滴耳液合格率为100%。但现行法定标准中的有关物质方法重现性、杂质分离和检出能力差,且抑菌剂测定方法未涵盖本品使用的全部抑菌剂种类。探索性研究结果显示,本品的杂质水平主要与处方工艺有关,不同企业的杂质检出情况差异明显。国内厂家的处方和辅料与原研差异较大,光降解杂质含量与处方中有机物含量呈显著负相关。不同企业包装材料的遮光作用存在明显差异。一家厂家的抑菌效力测定结果达《中国药典》2020年版抑菌效力判断B标准,未达A标准。111批次抽样抑菌剂、EDTA和乙醇含量均与处方量一致。结论目前国产盐酸洛美沙星滴耳液总体质量较好;现行标准需要进一步提高;本品处方工艺差别对质量影响很大,且与原研差异大,建议尽快开展质量与疗效一致性评价。

液体伤口敷料中非法添加维生素检测方法研究

目的建立定性定量检测液体伤口敷料中非法添加烟酰胺和维生素B6的高效液相色谱法和液相色谱-质谱法。方法定量方法中,色谱柱为Waters Sunfire C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.1%庚烷磺酸钠溶液(用甲酸调pH至2.5)-甲醇(梯度洗脱),检测波长为261 nm(烟酰胺)和290 nm(维生素B6),经外标法定量。定性方法中,色谱柱为Waters Acquity HSS T3 C_(18)柱(100 mm×2.1 mm,1.8μm),流动相为0.1%甲酸水溶液-甲醇(95∶5,V/V),电喷雾离子化检测,正离子下多反应监测(MRM)模式。结果定量方法中,烟酰胺的质量浓度在0.01~200μg/mL范围内、维生素B6的质量浓度在0.05~100μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=1.0000,n=5);检测限分别为0.023,0.010μg/mL,定量限分别为0.081,0.042μg/mL;平均加样回收率分别为98.47%~100.63%和99.06%~101.13%,RSD分别为0.23%~1.52%和0.14%~3.36%。2批样品中,烟酰胺的含量为0.30%~0.31%,维生素B6的含量为0.048%~0.050%。定性方法中,烟酰胺和维生素B6的检测限分别为0.5,0.1 ng/mL。结论该方法快速简便、灵敏度高,可用于液体伤口敷料中非法添加烟酰胺和维生素B6的定性和定量检测。

四种药典空心胶囊及其原料标准现状及研究

空心胶囊作为药物的常用载体,具有掩盖药物不良气味、提高生物利用度,便于吞服等优点。《中国药典》2020年版、EP10.8、USP44-NF39、JP18均收载了对不同空心胶囊及其原料进行质量控制的相关标准。本文通过比较不同国家之间收载标准的差异,将空心胶囊及其原料检查项目进行了梳理,研究表明,国外药典对胶囊和胶囊原材料的质量控制更为精细,可为我国对空心胶囊及其原料标准的完善和提高提供参考。

2D-LC-QTOF-MS法鉴定酒石酸托特罗定片辅料中未知杂质及来源分析

目的建立鉴定酒石酸托特罗定片辅料中未知杂质的中心切割在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱(2D-LC-QTOFMS)法,并归属杂质来源。方法一维液相色谱采用Waters XBridge-C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-水-高氯酸(200∶800∶1.5,V/V/V)-乙腈(梯度洗脱),流速为1.0 mL/min,检测波长为220 nm,柱温为65℃,进样量为10μL;二维液相色谱采用Agilent Poroshell 120 EC-C_(18)柱(100 mm×2.1 mm,2.7μm),流动相为甲酸铵缓冲液(20 mmol/L甲酸铵溶液,用甲酸调pH至3.0)-乙腈(55∶45,V/V),流速为0.3 mL/min,检测波长为220 nm,柱温为25℃;质谱采用电喷雾离子源(ESI),正离子检测模式。结果鉴定了1个未知杂质的可能结构,确认该杂质由制剂的预混包衣剂辅料羟丙甲纤维素引入;检测了8家羟丙甲纤维素生产企业的产品,有1家企业检测出该杂质。结论该方法可用于酒石酸托特罗定片中未知杂质的在线定性鉴别。

超高效液相色谱质谱法同时测定苯磺酸氨氯地平片中的苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯

建立苯磺酸氨氯地平片中苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯超高效液相色谱质谱的检测方法.采用梯度洗脱法同时对苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯进行检测,流动相A为10mmol/L的乙酸铵溶液,流动相B为甲醇,色谱柱为Thermo Gold C_(18)(1.9μm,2.1 mm×50 mm),流速为0.3 mL/min,柱温为40℃,进样量为5μL.基于苯磺酸甲酯(定量离子对173.1/155.1,定性离子对173.1/91.0)和苯磺酸乙酯(定量离子对204.0/159.1)优化的质谱法,方法线性良好(苯磺酸甲酯:y=1080x+467,r=0.9998.苯磺酸乙酯:y=237x+189,r=0.9999),苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯的检测精密度分别为94.0和97.3%,准确度分别为101.9%和99.3%,相对标准偏差在n=12时分别为1.8%和1.4%,在n=9时分别为4.5%和4.2%,检测限均为1 ng/mL.研究表明,建立的检测方法快速、灵敏、重现性好,可用于苯磺酸氨氯地平片中苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯残留量的定量检测.

《中国药典》2015年版灭菌法的修订研究

目的:国家药典委员会“2017年度药品医疗器械审评审批制度改革专项课题”子课题之一《中国药典》灭菌法通则修订(课题编号:ZG2017-4-03),研究成果将作为《中国药典》2020年版灭菌法通则修订的参考。方法:在充分调研的基础上,通过查阅国内外相关法规和技术指南,结合我国无菌药品生产实际情况,提出相应的修订建议。结果与结论:无菌药品是药品中要求最为严格、风险最大的一类产品,受到污染的无菌药品一旦流入市场,会造成严重危害,甚至危及患者生命。建议《中国药典》灭菌法通则涵盖适宜灭菌方式的选择,灭菌工艺的开发及验证,以及日常生产控制、变更控制等方面,并体现质量源于设计和风险管理的理念。

中国国家药包材标准体系的沿革与启示

目的通过分析我国国家药包材标准沿革,总结药包材标准对保障药品安全有效可及的意义,对国家药包材标准体系构建提供参考。方法回顾我国医药行业发展过程中不同阶段、不同监管模式下国家药包材标准发展历程,总结构建我国国家药包材标准体系的经验和不足。结果我国国家药包材标准体系一直紧跟医药行业发展和监管需求,不断提升内涵,持续升华理念;国家药包材标准是推进药包材产业高质量发展的重要保障,药包材标准体系只有紧跟新形势变化,不断提升完善,才能切实提升药包材质量,保障药品安全有效可及。结论借鉴国内外药包材及相关领域标准体系发展趋势,树立基于保障药品安全有效的风险管理理念和全过程管理理念,加快推进构建科学、先进、实用、规范的国家药包材标准体系,是我国国家药包材标准体系构建工作的重要任务。

GC-MS/HPLC法分析注射用头孢美唑钠丁基胶塞中有机成分及其迁移

目的考察注射用头孢美唑钠胶塞中有机成分及其向药物中的迁移,评价药用丁基胶塞与头孢美唑钠的相容性。方法采用气质联用色谱(GC-MS)法并利用美国国家标准技术研究院(NIST)谱库,鉴定了注射用头孢美唑钠丁基胶塞中及迁移入药品中挥发性成分的结构;建立HPLC法定量分析从丁基胶塞迁移入药品中的抗氧剂和硫化剂。结果通过GC-MS法鉴定胶塞中含有抗氧剂BHT、硅油等有机物成分;高效液相色谱(HPLC)法测定抗氧剂(168、264、330、1076、1010)和硫化剂均在0.5~100μg·mL^(-1)范围内与峰面积呈良好的线性关系;通过添加标准品回收实验,抗氧剂和硫化剂的平均回收率(低、中、高)均在90.0%~110.0%之间,对应的RSD(%)均小于2%(n=9)。注射用头孢美唑钠丁基胶塞中抗氧剂BHT、硅油等成分会迁移进入药品中,影响溶液的澄清度。结论GC-MS/HPLC法可作为药品包装材料(丁基胶塞)质量控制及药品相容性研究的有效方法,保障公众用药安全。

制药用水系统中主要微生物类型及控制措施

目的对制药用水中主要微生物类型及控制措施进行分析,为制药用水系统的有效控制提供指导。方法分析饮用水、纯化水、注射用水中主要微生物种类、丰度及其危害性,并探讨制药用水中微生物的控制措施。结果制药用水中主要微生物类型存在差异,洋葱伯克霍尔德菌复合体和皮氏罗尔斯顿菌是潜在的条件致病菌,可造成生物安全隐患。结论制药企业可通过建立各级水系统微生物数据库及常见微生物菌种库,应基于警戒限和行动限进行趋势分析,从而加强对水系统中微生物的控制。

盐酸多柔比星脂质体注射液热原检查方法学验证

目的验证盐酸多柔比星脂质体注射液热原检查方法的适用性,制定热原检查质量标准。方法参考《中国药典》2020年版四部“9301注射剂安全性检查法应用指导原则”、“1142热原检查法”进行热原检查方法学验证,并对3批盐酸多柔比星脂质体注射液进行热原检查。结果盐酸多柔比星脂质体注射液(10 mL∶20 mg)按2.8 mL·kg^(-1)给药时对家兔热原检查无干扰,3批样品热原检查结果均符合规定。结论可采用家兔热原检查法检查盐酸多柔比星脂质体注射液中可能存在的热原,给药剂量为2.8 mL·kg^(-1)。

明胶空心胶囊以及肠溶明胶空心胶囊鉴别试验改进研究

目的:对比国内外药典中明胶类空心胶囊鉴别试验的差异,优化鉴别试验方法,提高鉴别结果的专属性。方法:采用双缩脲反应对明胶类空心胶囊进行鉴别,通过加入适量的吸附活性炭,消除空心胶囊中色素的遮蔽效应。结果:鉴别方法经优化后,胶囊溶液中色素被活性炭吸附,胶囊溶液呈现澄清无色溶液,双缩脲反应显色后能产生明显的蓝紫色。结论:该方法对比国内外药典方法,能显著提高对明胶类空心胶囊鉴别的专属性,可为《中华人民共和国药典》中明胶空心胶囊和肠溶明胶空心胶囊鉴别试验的优化改进提供科学合理的修订建议。

双歧杆菌类微生态活菌制品的活菌含量研究及基因安全性分析

目的 聚焦双歧杆菌类微生态活菌制品活菌含量影响因素及测定方法、基因安全性等核心问题,开展相关研究和分析,为该类产品质量控制的提升提供参考和建议。方法 研究贮藏温度和活菌数测定方法对该类产品活菌计数的影响,并进行前处理方式和稀释液成分的优化;采用全基因组测序和功能基因组分析方法开展4种产品包含的11株菌的耐药基因和毒力基因分析。结果 研究结果表明,温度对双歧杆菌类微生态活菌制品的活菌计数结果影响较大,优化后的活菌计数方法可有效提高计数结果,该类活菌制品中有多株菌含有耐药基因和毒力基因。结论 建议在生产、储藏和流通等环节重点关注温度对产品的影响;活菌计数方法需考虑菌株特性和生产工艺等,对前处理方式和稀释液等影响因素进行优化;有必要对已上市的微生态活菌制品涉及的所有菌株进行系统性的安全性评估。

不同来源右旋糖酐40葡萄糖注射液及原料样品中右旋糖酐40相对分子质量与相对分子质量分布质量差异成因研究

目的 考察比较了国内市场上不同厂家右旋糖酐40葡萄糖注射液及原料样品中右旋糖酐40相对分子质量与相对分子质量分布,并对其评价指标以及质量差异成因进行比较分析,为评价该系列药物的关键质量属性提供一定的依据。方法 采用高效体积排阻色谱-示差折光串联激光光散射检测器(HPSEC-RID-MALLS)法测定相对分子质量与相对分子质量分布,并比较多个不同来源的注射液及其原料药相关质量指标,分析其不同工艺参数(pH值和高温时间)对相对分子质量分布的影响。结果 右旋糖酐40葡萄糖注射液47批A~H企业样品的相对分子质量分布系数均在1.51~1.77内,2批I企业样品为1.40~1.41;右旋糖酐原料药9批A~C企业样品相对分子质量分布系数均在1.46~1.58内,3批D企业样品为1.33~1.34。结论 注射液中右旋糖酐40的相对分子质量分布主要源于原料药的质量,不同来源和工艺的原料药其相对分子质量分布系数差异较大。在注射液制剂工艺过程中,其pH值和高温处理时间对右旋糖酐的质量有一定的影响,建议在该品种注射剂一致性评价或产品再研发过程中予以关注。

注射用甲磺酸萘莫司他热原检查方法学验证

目的:验证注射用甲磺酸萘莫司他热原检查方法的适用性。方法:参考《中国药典》2010年版二部附录中化学药品注射剂安全性检查法应用指导原则,对注射用甲磺酸萘莫司他进行热原检查的方法学验证。结果:注射用甲磺酸萘莫司他在剂量为8 mg·kg^(-1)时对热原检查有一定的干扰作用,不适宜进行热原试验,4 mg·kg^(-1)则对热原检查无干扰。结论:可以采用热原检查法检查注射用甲磺酸萘莫司他中可能存在的热原,且注射剂量为4 mg·kg^(-1)较为合适。

水浸洗法测定明胶空心胶囊中六种焦油色素含量及结果分析

目的建立水浸洗法测定明胶空心胶囊中焦油色素含量的方法。方法采用水浸洗法将焦油色素从空心胶囊中洗脱下来,进行含量检测,并将该方法测定结果与GB/T5009.35-2003《食品中合成着色剂的测定》中测定结果比较。结果两种方法测定结果基本一致。结论水浸洗测定法简便、准确、灵敏,适用于对明胶空心胶囊中六种焦油色素的含量测定。

扫描电子显微镜-能谱联用在鉴别药包材上的应用

开发了一种以扫描电子显微镜-能谱联用为主的药用包装材料鉴别手段.通过扫描电子显微镜-能谱联用,联合红外分光光度计和差示扫描量热仪,对未知成分的胶塞和复合膜进行了分析鉴别,并对厚度进行了测定.通过分析鉴别,胶塞为覆有乙烯-四氟乙烯共聚物膜的溴化丁基胶塞,覆膜厚度约为24μm,复合膜为聚对苯二甲酸乙二醇酯/低密度聚乙烯/铝/低密度聚乙烯复合膜,厚度分别约为38、19、13、14μm.扫描电子显微镜-能谱联用技术可以确定未知化合物的元素组成和比例,可以解决传统鉴别手段在鉴别未知物时所遇到的瓶颈,极大地提高了鉴别效率和准确度,为鉴别药用包装材料提供了一种全新的思路.

《中国药典》2020年版新增药包材通用检测方法解读

目的:介绍《中国药典》2020年版四部收载的药包材质量控制体系,为更好理解提供帮助。方法:通过比较《中国药典》2020年版新增的药包材检测方法和《国家药包材标准》2015年版的不同,总结新版药典的改进之处。结果:本版药典在药包材质量控制体系架构上更加科学,与国际标准逐步接轨,检测方法较原标准更加合理,更具操作性。结论:新版药典更加关注药包材的质量控制,有助于提高行业内对药包材质量的重视程度。

GC-MS法测定预灌封注射器中UV胶的挥发性成分

目的:建立预灌封注射器中UV胶挥发性成分的分析方法。方法:采用Rtx-5M(5%二苯基-95%二甲基聚硅氧烷)毛细管色谱柱以程序升温方式顶空进样气相色谱-质谱联用方法对预灌封注射器中UV胶挥发性成分进行分析,利用对照品定位结合NIST谱库准确检定出四氢糠醇、环己酮、苯甲醛、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸氢糠酯、甲基丙烯酸异冰片酯共6种物质,并利用标准曲线法对其进行定量分析。结果:6种挥发性成分均能很好分离,线性良好、检出限低、平均回收率在95%~105%范围内、RSD≤5%。预灌封注射器中UV胶挥发性成分均未检出,但在UV胶阳性样品中6种成分均有检出。结论:本法操作简便、准确、灵敏度高,可用于高风险注射剂包装预灌封注射器中UV胶挥发性成分的测定。

《中国药典》2020年版中胶囊用明胶标准注释

通过比较现行版欧美英日药典中明胶与《中国药典》中胶囊用明胶质量标准异同,了解国内外明胶质量标准项目设置目的和意义,对《中国药典》2020年版中胶囊用明胶质量标准进行注释,并对标准中存在问题提出的修订建议。