山东省淄博市241297名新生儿中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查及随访结果分析

目的:分析山东省淄博市中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCADD)的发病率、表型、基因型及临床预后。方法:选择山东省淄博市2013年11月至2022年1月出生的241297名新生儿作为研究对象。采用非衍生化串联质谱法检测血游离肉碱及酰基肉碱谱进行新生儿筛查,召回初筛及复筛辛酰基肉碱(C8)不低于0.25μmol/L或合并C8/癸酰基肉碱(C10)不低于1.5的患儿,采用高通量测序进行基因检测并诊断。结果:241297名新生儿中,检出MCADD患儿6例,男性2例,女性4例,发病率约为1/40216。患儿均检测到ACADM基因2个突变位点,共检出12个突变8种突变类型,热点突变为c.449_452del(p.T150Rfs*4)和c.387+1delG,检出1个新发突变为11号外显子c.1076C>T(p.A359V),未发现表型与基因型的相关性。6例MCADD患儿中,1例出生后第4天死亡;5例随访2~60个月,均未特殊饮食治疗,生长发育、智力发育正常,常规生化指标未见异常。结论:淄博市MCADD发病率较国内其他地区高,ACADM基因热点突变为c.449_452del(p.T150Rfs*4)和c.387+1delG,发现1个新发突变c.1076C>T(p.A359V),未发现表型与基因型的相关性。早期诊断、正确治疗是减少不良预后的有效措施。

181636例新生儿先天性甲状腺功能减低症筛查与随访分析

目的总结分析淄博市新生儿先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism，cH）的筛查及阳性病例的治疗与随访。方法对2011年1月～2014年12月出生的181636例新生儿进行促甲状腺激素（TSH）筛查．采用时间分辨免疫荧光法筛查，化学发光法进行诊断，结合甲状腺B超制定治疗方案。阳性随访患者分为甲减组50例、高TSH服药组56例、高TSH不服药观察组24例，随访10个月～4年10个月，定期进行体检智力测试。结果甲减组停药16例，高TSH服药组停药17例，高TSH观察组1例服药，23例3个月内恢复正常。体格发育与智能发育均正常。治疗1年时，B超下甲状腺组织形态CH组治疗前后差异无统计学意义（P〉0．05），高TSH服药组治疗前后差异有统计学意义（尸〈0．05）。结论新生儿疾病筛查是早期诊断先天性甲状腺功能减低症的必要手段，对于高TSH血症不需服药的小儿随访时限最短为3个月，高TSH血症短期内甲状腺形态恢复正常较甲减组明显，甲状腺B超能为尝试性停药提供依据。

25243例患者的串联质谱技术新生儿遗传代谢病筛查分析

串联质谱技术具有快速、灵敏、高通量和选择性强等特点,提高了筛查效率及特异性、敏感性,可以完成数十种乃至上百种遗传代谢病的筛查[1],实现了筛查技术从量到质的飞跃。淄博市自2013年11月开展串联质谱技术新生儿遗传代谢病筛查,进行27种氨基酸、有机酸和脂肪酸代谢病的筛查,截至2014年11月30日,完成筛查病例25 243例,现将我市串联质谱技术新生儿遗传代谢病筛查工作进行分析,报告如下。

串联质谱技术在山东鲁中地区新生儿遗传代谢病筛查中的应用

目的了解山东省鲁中地区新生儿体内氨基酸水平变化特点,为临床判读提供帮助。方法利用串联质谱技术非衍生法对在鲁中地区出生且自愿接受筛查的新生儿47 916例进行新生儿遗传代谢病筛查,剔除确诊阳性病例33例,入选样本47 883例,根据胎龄、出生体重、采血时间、季节进行分组。结果早产儿较足月儿除丙氨酸、蛋氨酸之外体内各种氨基酸指标差异有统计学意义（P〈0.01）,低体重较正常体重的除瓜氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸之外体内各种氨基酸指标差异有统计学意义（P〈0.01）,采血日龄3～7 d较〉7 d的除脯氨酸之外体内各种氨基酸指标差异有统计学意义（P〈0.01）,新生儿出生四季间各种氨基酸比较指标差异有统计学意义（P〈0.01）。结论在应用串联质谱技术进行新生儿遗传代谢病筛查结果判读时应根据胎龄、出生体重、采血日龄、出生季节的不同选择适宜的参考值范围。

淄博市甲基丙二酸血症筛查指标应用分析

目的 了解本市应用串联质谱技术对新生儿甲基丙二酸血症(MMA)进行筛查的相关指标浓度值分布特征,评估3-羟基十六烯酰基肉碱(C16:1-OH)指标在MMA疾病判读中的应用价值,为提高MMA筛查阳性预测值及筛查效率提供依据。方法 利用串联质谱技术对2013年10月-2019年7月当地出生的185 239例新生儿进行MMA筛查。比较不同性别、孕周和出生体重分组下,MMA疾病相关指标水平;比较确诊样本的初筛和复查指标水平。结果 确诊44例患儿,单纯型5例,合并型39例,总体患病率约为0.023 7%(44/185 239);不同性别、孕周和出生体重分组下,游离肉碱(C0)、丙酰基肉碱(C3)、丙酰基肉碱/游离肉碱(C3/C0)、丙酰基肉碱/乙酰基肉碱(C3/C2)、C16:1-OH和蛋氨酸(MET)等指标浓度值分布差异均有统计学意义(P<0.001)。确诊样本的初筛和复查结果比较,复查样本中的C3/C2水平高于初筛样本(Z=5.10,P<0.001),而复查样本中C16:1-OH水平低于初筛样本(Z=5.236,P<0.001)。C16:1-OH指标诊断MMA的ROC曲线下面积为0.951(95%CI:0.914~0.987),权重指数约为15.46。结论 在MMA新生儿筛查工作中,根据采血时间、出生体重及胎龄综合判读,可降低初筛阳性率;C16:1-OH指标可协助初筛样本(自出生3~7 d采血)MMA疾病的判读,提高阳性预测值,能有效提高筛查效率,早诊断、早治疗,降低病残率。

山东鲁中地区新生儿体内游离肉碱及酰基肉碱的变化特点

目的 了解山东省鲁中地区新生儿体内游离肉碱及酰基肉碱水平的变化特点,为临床判读有机酸血症和脂肪酸β-氧化代谢障碍性疾病提供帮助。方法 利用串联质谱技术非衍生法对鲁中地区出生且自愿接受筛查的新生儿47 916例进行新生儿遗传代谢病筛查,剔除确诊阳性病例33例,入选样本47 883例,根据胎龄、出生体重、采血时间、季节进行分组。结果 早产儿较足月儿除体内肉碱C2、C6、C8：1、C10：2、C14、C14：2、C18：1之外,体内游离肉碱和其他各种酰基肉碱浓度差异有统计学意义（P〈0.05）;低体重儿较正常体重儿除C2、C10、C10：2、C14之外,体内游离肉碱和其他各种酰基肉碱浓度差异有统计学意义（P〈0.05）;采血日龄3～7 d较〉7 d的除C5：1、C10：2之外,体内游离肉碱和其他各种酰基肉碱浓度差异有统计学意义（P〈0.05）;四季间游离肉碱和各种酰基肉碱浓度比较差异均有统计学意义（P〈0.01）。结论 在应用串联质谱技术进行有机酸血症和脂肪酸β-氧化代谢障碍性疾病筛查时应根据胎龄、出生体重、采血日龄、季节的不同选择适宜的参考值范围。

MassARRAY技术在希特林蛋白缺乏症二阶段分子筛查中的应用分析

目的探讨MassARRAY技术在希特林蛋白缺乏症二阶段分子筛查中的应用价值,了解两种筛查方法下新生儿希特林蛋白缺乏症的检出率、临床特征、基因突变特点及随访结果。方法单独通过串联质技术对181459例新生儿进行瓜氨酸(citrulline,Cit)浓度检测;通过串联质技术对33156例新生儿检测瓜氨酸浓度,把瓜氨酸浓度截断值大于90百分位(Cit>20μmol/L),且小于99.5百分位(Cit<43μmol/L)2506例进一步应用MassARRAY技术进行二阶段SLC25A13基因筛查,并对阳性患儿进行系统治疗随访。结果确诊的4例患儿均来自同一地区,单独串联质谱方法确诊2例,串联质谱方法结合MassARRAY技术确诊2例。4例患者中3例检出SLC25A13基因复合杂合突变,1例只检测出一个SLC25A13基因突变;2506例检出36例携带者,携带率1/70。单独通过串联质技术筛查检出率1/90729,二阶段分子筛查检出率1/1253。结论淄博市希特林蛋白缺乏症总体发病率较高,MassARRAY技术可以提高串联质谱技术筛查产生假阴性聚集性地区的检出率,早诊断、早治疗,预后好。

子宫内膜不同刺激方式对冻融胚胎移植患者妊娠结局的影响

目的探究冻融胚胎移植(FET)前患者行子宫内膜机械刺激、宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素(hCG)、宫腔灌注重组人生长激素(GH)治疗对妊娠结局的影响。方法对2018年1月—2019年8月在淄博市妇幼保健院生殖医学中心着床失败再次行FET治疗的患者共376个周期进行回顾性研究,分为A组(子宫内膜机械刺激36个周期)、B组(宫腔灌注hCG 158个周期)、C组(宫腔灌注GH 90个周期)、D组(未进行宫腔灌注治疗92个周期),比较各组患者黄体酮转化日子宫内膜厚度、着床率、临床妊娠率、早期流产率、活产率。结果A组、B组、C组、D组黄体酮转化日子宫内膜厚度分别为(9.77±1.20)mm、(10.08±1.51)mm、(9.35±1.54)mm、(9.30±1.25)mm,临床妊娠率分别为52.78%、55.70%、52.22%、36.96%,4组黄体酮转化日子宫内膜厚度、临床妊娠率比较差异均有统计学意义(F=19.012,P<0.05;χ^(2)=8.614,P<0.05)。结论着床失败的患者在FET前行子宫内膜机械刺激、宫腔灌注hCG、宫腔灌注GH可以改善子宫内膜厚度,有助于提高临床妊娠率。

甲状腺发育不全的先天性甲状腺功能减退患儿甲状腺激素受体β基因突变研究

目的：研究山东地区甲状腺发育不全（TD）的先天性甲状腺功能减退（CH）患儿甲状腺激素受体β（TRβ）基因突变类型及特点，为基因诊断及产前诊断提供理论依据。方法通过山东省新生儿筛查系统选取山东省60例 TD 的 CH 病例，提取患儿外周静脉血白细胞全基因组 DNA，用8对序列特异性引物对 TRβ基因的第6-12外显子进行 PCR 扩增，扩增后运用一代测序法（Sanger 测序法）对 PCR 产物直接进行测序。测序结果用 DNA MAN 软件与 TRβ基因的参考序列[美国国立生物技术信息中心（ NCBI）Reference Sequence：NC 000003.12]进行比对，结合比对结果分析是否存在基因突变。结果分析外显子测序结果，在60例患者中并未发现 TRβ基因突变，但在第9外显子和第6外显子区分别发现1个单核苷酸多态性（ SNP）位点（rs3752874，c.735C ﹥ T；rs79220627，c.162G ﹥ A），经分析，这2个 SNP 位点均为同义突变（ Phe→Phe；Ser→Ser），并未引起相应氨基酸发生改变。结论山东地区 TD 的 CH 患者中 TRβ基因突变率低，可能不是该地区TD 的 CH 患者的主要突变类型。

高苯丙氨酸血症并德朗热综合征1例

对聊城市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心2018年2月1例经新生儿疾病筛查确诊高苯丙氨酸血症(HPA)并德朗热综合征(CdLS)的患儿资料进行回顾性分析。患儿,女,22个月,临床表现为特殊面容,全身毛发多,尤其头额面部,头发黑密,发际线低,眉毛浓密,一字眉,耳位偏低,鼻小,人中浅,左手通贯掌,心音有力,节律齐,心前区未闻及杂音,双肺呼吸音清晰,全身皮肤有紫色大理石花纹,腹软,四肢肌张力高;苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异c.1256A>G(p.Q419R)来源于母亲,c.4421G>A(splicing)来源于父亲;SMC1A基因是X连锁显性遗传,突变位点c.19791980insTGAA为自发变异。本研究同时回顾了HPA诊治及国内23例CdLS的临床及基因变异特点,以提高医师对该类疾病的认识。