抗耐药结核新药贝达喹啉、德拉马尼和普托马尼的药动学特征及药物相互作用研究进展

结核病(Tuberculosis,TB)是人类健康的主要威胁之一,多药组合的化学治疗是控制结核病的主要手段。近年贝达喹啉(Bedaquiline,BDQ)、德拉马尼(Delamanid,DLM)、普托马尼(Pretomanid,PMD)等抗耐药结核新药的出现,显著提高了耐药结核的治愈率。了解抗耐药结核新药的药动学特征及药物相互作用特点,合理设计药物组合及给药方案,可以减少药物不良反应发生,提高治疗成功率。本文对三种主要抗耐药结核新药的代谢动力学及药物相互作用研究进行综述,旨在为临床治疗提供依据和参考。

UPLC-MS/MS法同时测定人血浆样本中瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及其代谢物的浓度

目的建立UPLC-MS/MS方法同时定量测定人血浆样本中瑞舒伐他汀(RT)、阿托伐他汀(AT)及其代谢产物2-羟基阿托伐他汀(O-AT)、4-羟基阿托伐他汀(P-AT)、阿托伐他汀内酯(ATL)的血药浓度。方法以乙酸乙酯为溶剂,液液萃取法前处理血浆样本,内标物:阿托伐他汀-d5(AT-d5)、瑞舒伐他汀-d6(RT-d6)、4-羟基阿托伐他汀-d5(P-AT-d5),色谱柱:ACQUITY UPLCTMBEH C18 column(50 mm×2.1 mm,1.7μm),柱温:40℃,流动相:0.2%甲酸水-甲醇,梯度洗脱,流速:0.2 ml/min。电喷雾离子源:正离子化模式,多反应监测扫描分析测定样本中他汀药物浓度。考察该方法的专属性、标准曲线与定量下限、精密度与准确度、回收率、基质效应和稳定性。结果血浆样本中RT在0.1~50 ng/ml内线性关系良好(r^2=0.9977),AT、ATL、OAT、P-AT在0.05~50 ng/ml内线性关系良好(r^2=0.9977、0.9988、0.9923、0.9995)。5种待测物日内、日间精密度与准确度良好。结论本方法简便快速、特异性强、灵敏、准确,适用于人血浆样本中瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及其代谢产物浓度的测定。

抗耐药结核病新药吡法齐明通过醌氧化还原酶介导发挥作用的机制研究

目的对吡法齐明(pyrifazimine,TBI-166)通过醌氧化还原酶(quinone oxidoreductase,QOR)介导累积活性氧(reactive oxygen species,ROS)发挥抗结核作用的机制进行探索。方法表达、纯化MtbQOR蛋白,设置空白对照组及加TBI-166(0.03、0.3、3μg/ml)组,酶标仪监测波长340nm处吸光度(A_(340 nm))下NADPH的下降程度(ΔA);应用辅酶ⅡNADP(H)含量检测试剂盒检测不同浓度TBI-166作用H37Rv菌体后NADPH/NADP+的比值;应用细菌活性氧检测试剂盒检测结核分枝杆菌H37Rv标准株和临床分离株菌体内ROS荧光值。结果空白对照组ΔA(0.316±0.032)较0.03、0.3、3μg/ml TBI-166组(0.506±0.107、0.531±0.054、0.801±0.079)明显降低,差异有统计学意义(t=-3.799,P<0.05;t=-7.634,P<0.01;t=-12.683,P<0.01)。在48h内,加TBI-166组NADPH/NADP+比值(0.847±0.229)低于空白对照组比值(1.728±0.384)。H37Rv菌株中,TBI-166刺激组ROS荧光值(23072±2584)明显高于空白对照组(8282±448),差异有统计学意义(F=33.334,P<0.01)。在菌株号为12897菌株中,TBI-166刺激组ROS荧光值(18369±3118)明显高于空白对照组(12268±2735),差异有统计学意义(F=5.026,P<0.05);在菌株号为15171菌株中,3μg/ml TBI-166刺激组ROS荧光值(17572±249)明显高于空白对照组(11109±343),差异有统计学意义(F=122.601,P<0.01);在菌株号为11492及11195菌株中,TBI-166刺激组与空白对照组ROS荧光值差异无统计学意义(F=161.440,P>0.05;F=44.788,P>0.05)。结论TBI-166可以通过增加MtbQOR介导的氧化还原反应,降低NADPH/NADP+的比值,刺激菌体累积ROS发挥抗结核作用。

中国人群N-乙酰基转移酶2基因型分布特征及不同基因分型方法的比较

目的:分析中国人群N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase-2,NAT2)基因型分布特征及不同基因分型方法的效能。方法:对包含中国人群NAT2基因多态性数据的文献进行检索,检索范围包括Medline、PubMed、Embase、维普中文科技期刊数据库、中国知网和万方医学网等数据库,检索时限为数据库建库至2021年12月1日。英文检索词:NAT2、N-acetyltransferase、polymorphism、China或Chinese等;中文检索词:NAT2、基因多态性、中国等。使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分表对纳入的文献进行质量评价和风险评估。提取文献中NAT2基因型及等位基因信息,重建单项研究NAT2基因型数据库并利用Phase 2.1软件进行单体型和双体型重建及验证。构建中国人群NAT2基因型分布数据库,分析NAT2等位基因和基因型分布特点。基于构建的NAT2基因型数据库,评估不同NAT2基因型分型推断方法的效能。结果:经过文献检索及筛选,共有10项研究的结果纳入本研究。汇总纳入10项研究中对照组4010例个体的基因型数据,NAT2快代谢基因型、中间代谢基因型、慢代谢基因型总体频率分别为25.79%(1034/4010)、50.87%(2040/4010)、23.34%(936/4010),NAT2非慢代谢基因型总体频率为76.66%(3074/4010);NAT2快、慢代谢等位基因总体携带频率分别为51.19%(4096/8002)及48.81%(3906/8002)。3SNP法推断NAT2慢代谢基因型的敏感度和特异度分别为99.92%(1249/1250)和99.81%(4190/4198);推断NAT2快代谢基因型的敏感度和特异度分别为100.00%(1484/1484)和99.92%(3961/3964)。2SNP法推断NAT2慢代谢基因型的敏感度和特异度分别为99.52%(1194/1250)和98.36%(4129/4198);推断NAT2快代谢基因型的敏感度和特异度分别为93.19%(1383/1484)和96.01%(3806/3964)。3SNP法和2SNP法推断NAT2慢代谢基因型敏感度差异无统计学意义(χ^(2)=0.189,P=0.664),一致性较好(Kappa=0.932)。3SNP法推断NAT2快代谢基因型敏感度优于2SNP法(χ^(2)=10.973,P=0.001)。结论:我国人群NAT2代谢基因型以非慢代谢基因型为主,在中国人群中3SNP法推断NAT2基因型效能优于2SNP法。

吡法齐明与贝达喹啉协同作用及机制的初步研究

目的:评价吡法齐明(pyrifazimine,TBI-166)与贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)、德拉马尼(delamanid,Dlm)、SQ109及PBTZ169的两药组合对结核分枝杆菌(MTB)临床分离株的相互作用,并初步探讨TBI-166与Bdq的协同作用机制,为TBI-166联合用药提供依据。方法:选取MTB标准株H37Rv(ATCC 27294)、2株药物敏感型MTB临床分离株(菌株编号:30031和30091),以及1株前广泛耐药结核分枝杆菌临床分离株(菌株编号:13385),应用棋盘法测定TBI-166与Bdq、Mfx、Dlm、SQ109、PBTZ169两药组合对临床分离菌株的相互作用;应用时间杀菌曲线法评估具有协同作用的两药组合的抗菌活性;采用细菌活性氧(ROS)检测试剂盒及三磷酸腺苷(ATP)检测试剂盒分别测定不同浓度的TBI-166和Bdq处理H37Rv标准株24 h后菌体内的ROS及ATP水平的变化。结果:与Bdq联用后,TBI-166对MTB临床分离株30031、30091及13385的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)分别为0.08、0.05、0.08μg/ml,均降至TBI-166单药MIC值的1/2。TBI-166与Bdq的两药组合对菌株30031、30091及13385的分级抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index,FICI)值分别为1.00、0.75、1.00。时间杀菌曲线法结果显示,TBI-166与Bdq的两药组合与菌株30031、30091及13385作用14 d后与TBI-166单药应用时相比活菌量分别减少1.59 log_(10)CFU/ml、1.27 log_(10)CFU/ml、1.70 log_(10)CFU/ml。0.4μg/ml TBI-166与0.3μg/ml Bdq联用作用于H37Rv标准株24 h后菌体内ATP含量(相对光单位值为115160.67±19129.79)与0.3μg/ml Bdq(相对光单位值为208599.20±24078.74)相比,明显下降,差异有统计学意义(F=75.109,P=0.013);而ROS含量(荧光值为21014.33±1189.19)与0.3μg/ml Bdq(荧光值为13715.00±907.93)相比明显升高,差异有统计学意义(F=115.403,P<0.001)。结论:TBI-166与Bdq联用具有协同杀菌活性,并且其协同杀菌机制可能与ROS进一步累积及ATP合成受阻有关。

让新闻更有力量

让新闻更有力量,是宁波广电集团新闻综合频道近年提出的发展目标。如何让新闻更有力量？我们在深入反思的基础上,从立场、现场、气场三个方面进行探索与突破,力求在媒体专业水准、媒体魅力突显、媒体影响力扩大上不断创新,做大做强,力争在媒体改革与竞争的新时代中成为价值引领、魅力频道和强势媒体。

抗耐药结核病新药吡法齐明通过醌氧化还原酶介导发挥作用的机制研究

目的对批法齐明(pyrifazimine,TBI-166)通过醌氧化还原酶(quinone oxidoreductase,QOR)介导累积活性氧(reactive oxygen species,ROS)发挥抗结核作用的机制进行探索。方法表达、纯化MtbQOR蛋白,设置空白对照组及加TBI-166(0.03、0.3、3μg/ml)组,酶标仪监测波长340 nm处吸光度(A_(340nm))下NADPH的下降程度(△A);应用辅酶ⅡNADP(H)含量检测试剂盒检测不同浓度TBI-166作用H37Rv菌体后NADPH/NADP+的比值;应用细菌活性氧检测试剂盒检测结核分枝杆菌H37Rv标准株和临床分离株菌体内ROS荧光值。结果空白对照组△A(0.316±0.032)较0.03、0.3、3μg/ml TBI-166组(0.506±0.107、0.531±0.054、0.801±0.079)明显降低,差异有统计学意义(t=-3.799,P<0.05;t=-7.634,P<0.01;t=-12.683,P<0.01)。在48h内,加TBI-166组NADPH/NADP^(+)比值(0.847±0.229)低于空白对照组比值(1.728±0.384)。H37Rv菌株中,TBI-166刺激组ROS荧光值(23072±2584)明显高于空白对照组(8282±448),差异有统计学意义(F=33.334,P<O.O1)。在菌株号为12897菌株中,TBI-166刺激组ROS荧光值(18369±3118)明显高于空白对照组(12268±2735),差异有统计学意义(F=5.026,P<0.05);在菌株号为15171菌株中,3μg/ml TBI-166刺激组ROS荧光值(17572±249)明显高于空白对照组(11109±343),差异有统计学意义(F=122.601,P<0.01);在菌株号为11492及11195菌株中,TBI-166刺激组与空白对照组ROS荧光值差异无统计学意义(F=161.440,P>0.05;F=44.788,0.05).结论TBI-166可以通过增加MtbQOR介导的氧化还原反应,降低NADPH/NADP^(+)的比值,刺激菌体累积ROS发挥抗结核作用。

新媒体格局下电视新闻的坚守与创新

在当今互联网络、智能手机等新媒体层出不穷、迅猛发展的时代,数字技术在信息接收、处理和传播方面的巨大优势使得它与新闻传播形成了天然的联盟。各类新闻网站、桌面信息视窗、数字电视,以及微博、微信、移动客户端等新媒体都无时无刻向受众传递着新闻资讯,这些新媒体突破了传统电视新闻传播时间和空间的约束,使受众接受新闻信息变得十分顺畅与便利。

借力微信:信息类电视栏目的传播新常态

过去的2014年，最早以社交信息平台身份亮相的微信，以其巨大的力量横扫了整个中国的诸多领域：微信3．0版本加入了现在广为人知的“摇一摇”功能，4．0版本增加的朋友圈功能进一步增强了微信的用户粘性，5．0版本推出的微信支付功能改写了电商行业的游戏规则。

从《宁波影响力》的成功谈城市电视台新闻节目创优

中国电视的格局图景正在发生一场深刻的变化:中央电视台由于不断实施"频道专业化,栏目品牌化,节目精品化"的发展战略,其龙头老大的地位得以有力巩固;各省级电视台凭借上星的优势,纷纷显示出强劲的发展势头;而处在"第三世界"的城市电视台面临的竞争态势相当严峻.陷入困境的城市电视台如何寻求突破,拓展自身生存的空间,已经成为摆在面前的现实问题.

抗结核新药吡法齐明组合用药的体外及小鼠体内抗结核活性研究

目的评价吡法齐明(pyrifazimine,TBI-166)与抗耐药结核病A组药物贝达喹啉(bedaquiline,BDQ)、莫西沙星(moxifloxacin,MFX)及新型抗结核药物德拉马尼(delamanid,DLM)、SQ109、Q203、PBTZ169两药组合在体外及小鼠体内的抗结核活性,为TBI-166联合用药提供依据。方法本研究自2020年9月至2021年7月。应用棋盘法测定TBI-166与BDQ、MFX、DLM、SQ109、PBTZ169两药组合的相互作用,时间杀菌曲线法评估具有部分协同作用的两药组合的抗结核活性;BALB/c小鼠急性结核病模型评价两药联用组(TBI-166+BDQ、TBI-166+SQ109、TBI-166+PBTZ169、TBI-166+Q203)与单药组(TBI-166、BDQ、SQ109、PBTZ169、Q203)治疗4和8周的抗结核活性,采用独立样本t检验进行数据分析。结果 TBI-166与抗结核药物联用后,最低药物浓度(MIC)降至应用单药的6.25%~25.00%,TBI-166分别与BDQ、SQ109、PBTZ169两药联用后,部分抑制浓度指数(FICI)值分别为0.56、0.75、0.75;时间杀菌实验显示TBI-166分别与BDQ、SQ109、PBTZ169两药组合作用于结核分枝杆菌14 d后与单药应用时相比活菌量减少了至少3 log10 CFU/ml;在小鼠实验中发现BDQ、SQ109和PBTZ169分别与TBI-166组合后与单药组相比肺组织活菌量较少,其中TBI-166+BDQ组小鼠在治疗4周后肺组织培养阴性,小鼠肺内活菌数比BDQ单药组低1.49 log10CFU(P<0.01)。结论体外及小鼠体内实验揭示TBI-166分别与BDQ、SQ109、PBTZ169联用后均具有协同抗结核活性。

新复方珍珠散及其膏剂的质量控制研究

目的 研究新复方珍珠散和膏中冰片、人工麝香的质量控制方法。方法 采用薄层色谱法，以石油醚-甲苯-乙酸乙酯（9∶3∶2）为展开剂，鉴别异龙脑和龙脑；以石油醚-二氯甲烷（2∶3）为展开剂，鉴别麝香酮。采用Agilent 7890 B气相色谱仪，FDI检测器，色谱柱为Thermo-TG-WaxMS GC（0.25 mm×30 m，0.25 mm）；载气为高纯氮气，流速1 mg/ml；进样口温度200 ℃；检测器温度250 ℃；分流比为10∶1；进样量1 μl；程序升温。结果 异龙脑、龙脑、麝香酮在0.001～10 mg/ml范围内线性关系良好，方法的回收率在95%～105%范围内。薄层中异龙脑、龙脑、麝香酮得以较好鉴别。结论 该方法简便合理，可用于新复方珍珠散和膏中冰片、人工麝香的质量控制。

让新闻更有力量

媒体竞争的日趋激烈,新媒体的迅猛崛起,使得城市电视台新闻频道面临生存困境。本文结合宁波广电集团新闻综合频道近年来的探索和实践,从立场、现场、气场三个方面进行论述,让新闻更有力量,力求在媒体专业水准、媒体魅力突显、媒体影响力扩大上不断创新,做大做强。在"万类霜天竞自由"的媒体竞争中寻找突破,在"乱花渐欲迷人眼"的电视业态中不断创新,在发挥好"喉舌"和"桥梁"功能的同时图谋发展。

电视新闻节目探索主动融合新媒体——以宁波电视台《看看看》为例

＂自从‘新媒体’的概念横空出世,传统媒体仿佛在一夜之间都‘老’了!＂《人民日报》副总编辑马利曾发表论坛文章这样形象地描述,＂就像苹果重新定义了智能手机、亚马逊重新定义了书店、特斯拉重新定义了汽车,技术的革新给媒体带来一种巨大变化。＂近年来,一批＂以数字信息技术为基础,以互动传播为特点、具有创新形态的媒体＂,渐渐占据了百姓日常生活中的重要地位,成为信息和资讯的重要来源,例如移动电视、社交网络、手机客户端、微博、微信等新媒体,将大众传播重新定义成＂所有人对所有人的传播＂,

城市电视台新闻调查节目的发展与创新

随着卫星传播技术和信息互联网络技术的迅速发展以及加入WTO,"电视无国界"的时代已经来临,中国的电视媒体业也面临着巨大挑战.城市电视台无论从人力、物力、财力上都无法与省台、中央台相比,而一档优秀的新闻调查类栏目可以说是媒体人力、财力、管理等综合台力的体现,城市电视台创办新闻调查栏目的竞争力就来自贴近性和本土化.

农村题材电视剧的新诉求与新表达

近年来,随着社会环境的新变化与"三农"问题的新特征,我国农村题材电视剧的创作也呈现出一些值得关注的新亮点。本文分三个层面对此进行了详细阐述:一是通过折射农村中代际关系的嬗变和女性地位的独立,让观众对当代农村家庭有更加透彻的认知;二是通过深度展现农民与土地关系的历史更迭,呼吁尊重农民意愿、保障农民权益;三是通过对农村城镇化进程的艺术彰显,昭示社会发展规律与农民素质提升。以上三者既是近年农村剧与时俱进的创作成果,又可为同类题材剧作提供宝贵经验。