基于内质网应激探讨GLP-1RA抗动脉粥样硬化的作用

目的探讨胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)Exendin-4对载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块的作用及内质网应激通路的影响。方法将16只ApoE-/-小鼠随机分为模型组、Exendin-4组,同时以C57BL/6J小鼠作为对照组,8只/组。对照组给予普通饲料,其余组给予高脂饲料喂养12周建立动脉粥样硬化斑块模型,Exendin-4组给予Exendin-4腹腔注射,20μg/(kg·d),余两组分别腹腔注射等量0.9%氯化钠溶液,干预4周。监测各组小鼠血糖变化,给药结束后检测血清总胆固醇、甘油三酯水平,留取主动脉用HE染色、天狼星红染色观察斑块,免疫组化法检测斑块中内质网应激相关蛋白葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)、凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2(apoptotic protein B lymphoblastoma-2,Bcl-2)的表达情况。结果Exendin-4组随机血糖水平与模型组比较差异无统计学意义(P>0.05),Exendin-4组血清TC水平较模型组降低(P<0.05),TG水平比较差异无统计学意义(P>0.05);病理学形态观察显示Exendin-4组主动脉斑块面积较模型组变小,斑块内胶原含量增多,脂质、泡沫细胞数目均减少,管腔狭窄减轻;Exendin-4组GRP78、CHOP阳性细胞数较模型组明显减少(P均<0.05),Bcl-2阳性细胞数增多(P<0.05)。结论GLP-1RA具有改善动脉粥样硬化的作用,其机制可能是通过下调内质网应激,降低凋亡蛋白的表达来实现的。

MDA5阳性皮肌炎合并快速进展型间质性肺疾病的临床特征及预后危险因素

目的探讨抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体阳性皮肌炎(DM)合并快速进展型间质性肺疾病(RP-ILD)的临床特点及预后危险因素。方法回顾性分析2017年6月至2021年6月郑州大学第一附属医院收治的新确诊的抗MDA5阳性DM患者146例,并进行为期1 a的随访。根据是否发生RP-ILD分为两组,其中非RP-ILD组90例,RP-ILD组56例。收集两组患者的一般资料、入院时的临床特征、实验室数据、影像学检查及临床结局,分析其临床特征及预后不良的因素。结果在RP-ILD组中,患者红细胞沉降率、C反应蛋白水平、Ro-52抗体阳性率、病初出现呼吸衰竭发生率、以呼吸困难为主诉发生率及病死率均高于非RP-ILD组,而血清白蛋白水平低于非RP-ILD组(P<0.05)。病初出现呼吸衰竭、Ro-52抗体阳性是发生RP-ILD的危险因素(P<0.05)。二元logistic回归分析提示,病初出现呼吸衰竭、Ro-52抗体阳性也是MDA5阳性DM死亡的危险因素(P<0.05)。结论抗MDA5抗体阳性DM常与RP-ILD并存,病死率高,Ro-52抗体阳性及病初出现呼吸衰竭是MDA5阳性DM患者出现RP-ILD及死亡的危险因素。

Exendin-4基于AMPK通路介导的自噬对小鼠动脉粥样硬化的影响

目的观察Exendin-4对动脉粥样硬化小鼠腺甘酸活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路及自噬的影响,探讨其作用机制。方法将10只6周雄性C57BL/6J小鼠作为对照组(A组);将20只6周雄性蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠高脂饮食喂养12周后随机分为模型组(B组)和用药组(C组),每组10只,A、B组小鼠每天腹腔注射20μg/kg生理盐水;C组小鼠每天腹腔注射20μg/kg Exendin-4,每周测量各组小鼠随机血糖情况。连续用药4周后,检测血清中甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平;HE染色观察小鼠主动脉斑块变化,天狼猩红染色检测小鼠主动脉组织胶原纤维含量,免疫组化法检测主动脉组织中AMPK、mTOR及微管相关蛋白1轻链3(LC3)蛋白表达水平。结果与A组比较,B组血清TC、TG、随机血糖水平明显升高,差异均有统计学意义(P均<0.05)。B组主动脉血管壁增厚,管腔狭窄,血管壁可见不稳定斑块,有大量脂质渗透,与A组比较,B组主动脉胶原纤维含量降低[(76.30±5.08)%vs.(52.30±6.65)%],AMPK、LC3蛋白表达平均光密度值降低[(0.023±0.009)vs.(0.008±0.003)和(0.031±0.008)vs.(0.007±0.004)],mTOR蛋白表达平均光密度值升高[(0.009±0.004)vs.(0.022±0.008)],差异均有统计学意义(P均<0.05)。与B组比较,C组小鼠血清TC水平降低,差异有统计学意义(P<0.05),TG、随机血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与B组比较,C组主动脉病变程度明显减轻,主动脉胶原纤维含量升高,为(74.30±2.72)%,AMPK、LC3蛋白表达平均光密度值升高,分别为(0.027±0.008)和(0.040±0.020),mTOR蛋白表达平均光密度值降低,为(0.010±0.003),差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论Exendin-4可能通过调节AMPK/mTOR信号通路,促进AS小鼠的自噬,进而改善主动脉病理学损伤。