脑源性神经营养因子和抑郁症因果关系的两样本孟德尔随机化研究

目的采用两样本孟德尔随机化研究(TSMR)探索脑源性神经营养因子(BDNF)与抑郁症的因果关系。方法利用旷场实验(OFT)和强迫游泳实验(FST)检测对照组、慢性温和不可预知性应激(CUMS)组小鼠的行为表现。利用免疫印迹检测小鼠海马区BDNF的蛋白表达量。从BDNF的全基因组关联研究中提取出与BDNF密切相关的单核苷酸多态性位点(SNP)作为工具变量,通过TSMR方法中的MR-Egger回归、加权中位数(WM^(1))、权重模式(WM^(2))和逆方差加权(IVW)方法,评价BDNF与抑郁症之间的因果关系。结果CUMS组小鼠在OFT中心区域的探索时间较对照组明显缩短(P<0.001),在FST中的水面不动时间明显长于对照组(P<0.05)。CUMS组小鼠海马区BDNF蛋白表达量明显低于对照组。TSMR分析结果显示BDNF与抑郁症之间无因果关系(IVW:OR=1.007,95%CI=0.962~1.054,P=0.760;WM^(1):OR=1.011,95%CI=0.985~1.038,P=0.411;WM^(2):OR=1.028,95%CI=0.996~1.026,P=0.173)。在IVW分析中,观察到3个SNP之间存在明显的异质性(Q=10.4972,P=0.0052)。结论小鼠经CUMS处理后抑郁样行为指标增强,海马区域BDNF蛋白表达量下调,以SNP作为工具变量预测BDNF与抑郁症之间不存在因果关系。

小檗碱对神经病理性疼痛大鼠疼痛行为及IRAK1/TRAF6信号通路介导的神经炎症的影响

目的:探讨小檗碱对神经病理性疼痛大鼠是否具有疼痛缓解作用,并分析白细胞介素1受体相关激酶(IRAK1)/肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)通路在其中的作用机制。方法:60只SD大鼠随机分为假手术组、脊神经结扎组(模型组)、小檗碱(低、高剂量)组及阳性药物(阿魏酸钠)组,每组12只。对各组大鼠进行动物行为学评估,测定大鼠后足热缩足反射潜伏期(TWL)、机械缩足反射阈值(MWT);六胺银染色观察患侧脊髓背角病理变化;ELISA法检测各组大鼠背根神经节中炎症相关因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和IL-6的表达水平;RT-qPCR法和Western blot法分别检测脊髓IRAK1和TRAF6的mRNA及蛋白表达水平。结果:脊髓背角病理切片显示,模型组出现明显的神经元纤维增粗并缠绕成结,且有大量空泡变性,并且神经细胞的胞质出现含有嗜银颗粒的空泡;小檗碱和阳性药物治疗后脊髓背角损伤明显减少。与假手术组相比,模型组MWT和TWL显著降低,大鼠背根神经节中TNF-α、IL-1β和IL-6含量均显著升高,脊髓中IRAK1和TRAF6 mRNA和蛋白表达量显著升高(P<0.05);与模型组相比,小檗碱(低、高剂量)组及阳性药物组MWT和TWL显著升高,大鼠背根神经节中TNF-α、IL-1β和IL-6含量均显著降低,脊髓中IRAK1和TRAF6 mRNA和蛋白表达量显著降低(P<0.05);与小檗碱高剂量组相比,小檗碱低剂量组MWT和TWL显著降低,大鼠背根神经节TNF-α、IL-1β和IL-6含量均显著升高,脊髓中IRAK1和TRAF6 mRNA和蛋白表达量显著升高(P<0.05)。阳性药物组各项指标与小檗碱高剂量组相比均无显著性差异(P>0.05)。结论:小檗碱可以抑制IRAK1/TRAF6通路介导的神经炎症反应,减轻神经病理性疼痛大鼠的疼痛反应。

长链非编码RNA在重性抑郁障碍中的作用

重性抑郁障碍(major depression disorder, MDD)是当代社会一种严重的精神性疾病,但目前并不完全明确其发生发展的分子机制。长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)与MDD之间有着密切的联系,目前已知在健康人群与MDD患者之间存在2 000多种差异表达的lncRNAs,如TCONS00019174、ENST00000566208、NONHSAG045500、ENST00000517573、NONHSAT034045和NONHSAT142707等。上述6种lncRNAs在MDD患者外周血中的表达量均显著低于对照组,MDD患者经抗抑郁治疗后,lncRNAs表达量可恢复正常。TCONS00019174可通过激活Wnt-β-catenin途径,使入核的β-catenin蛋白质增加并与其下游分子结合促进转录,发挥抗抑郁作用;高表达的lnc RNA NONHSAG045500可以抑制MDD患者五羟色胺转运体的表达从而产生抗抑郁作用。因此,研究lncRNA在MDD中的表达及作用,将为MDD患者的诊治带来新的契机。