化学药品中杂质的基因毒性评估策略以及相关分析方法研究进展

基因毒性杂质是受到药品监管机构和制药企业重点关注和控制的对象,由于其较一般杂质具有微量水平就存在潜在致突变性和致癌性风险的特点,需要严格控制其在药物中的含量以保证药物质量与临床应用的安全性。本文从识别警示结构、文献及数据库检索、量化构效关系软件预测、体内外遗传毒性试验、依照法规和指南要求制定合理限度等方面综述了评估杂质基因毒性的研究策略,并总结了目前为了应对其含量低,稳定性较差,结构多样等特点开发的各类前处理技术及分析方法,为基因毒性杂质的研究提供参考。

UPLC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮片剂中遗传毒性杂质双(2-氯乙基)胺盐酸盐和1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐

建立了一种超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定盐酸曲唑酮原料药及制剂中2种遗传毒性杂质:双(2-氯乙基)胺盐酸盐和1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐。本文采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(100 mm×2.1 mm,1.7μm)进行色谱分离,以5 mmol·L~(-1)碳酸氢铵水溶液(A)-乙腈(B)作为流动相,流速0.2 mL·min~(-1)进行梯度洗脱;采用电喷雾离子化,在正离子模式下多反应监测模式进行检测。结果表明,两种遗传毒性杂质在质量浓度0.1~10 ng·mL~(-1)内线性关系良好,双(2-氯乙基)胺盐酸盐定量限为0.10 ng·mL~(-1),加样回收率结果为101.53%(RSD=4.06%);1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐定量限为0.01 ng·mL~(-1),加样回收率结果为97.95%(RSD=1.27%)。两种遗传毒性杂质在供试品溶液中室温保存24 h内稳定。6批制剂样品和1批原料药中均未检测出双(2-氯乙基)胺,检测出1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪的含量均未超出限度值。由于目前国内盐酸曲唑酮质量标准中并未对这两种遗传毒性杂质进行控制,因此本法可为该品种标准的优化提供参考。

吩噻嗪类化合物潜在抗冠状病毒活性的研究进展

冠状病毒(coronaviruses,CoVs)与哺乳类动物的多种疾病的产生有关,近年来造成了多起人类呼吸系统传染病的暴发。目前为止还没有相关治疗药物或疫苗被批准用于治疗冠状病毒,因此开发抗冠状病毒药物是当务之急。吩噻嗪类化合物是一类抗精神病药物,近年来发现其具有抗肿瘤、抗菌及抗病毒活性等其他生物活性,是一类可以老药新用的化合物。本文针对吩噻嗪类化合物的抗冠状病毒活性研究进行了综述,探讨了其作用机制及研究难点,并对将吩噻嗪结构作为先导化合物进行抗冠状病毒药物的合理开发提出展望。