空间位阻效应铂类抗肿瘤药物ZD0473的研究状况

ZD0473是一种新型具有空间位阻效应的铂类抗肿瘤药物,其最大特点是部分或完全克服了与顺铂的交叉耐药性,并具有一定的口服活性,目前正在欧美等地进行Ⅱ/Ⅲ期临床。本文综述了ZD0473的合成方法、体内外活性及临床研究的状况。

铂抗癌药物顺铂破坏性试验的研究

根据药品稳定性试验的要求,本文采用高效液相色谱法研究铂抗癌药物顺铂在酸、碱、氧化和还原条件下的稳定性。研究结果表明顺铂在0.1mol/L HCl溶液中放置10小时含量降解约8%;在0.1mol/L NaOH溶液中放置10小时含量降解约25%;在0.3%H_2O_2溶液中放置10小时含量降解约95%;在0.01%NaHSO_3溶液中放置10小时含量降解约45%。结果说明在本试验条件下,顺铂在0.1mol/L NaOH、0.3%H_2O_2、0.01%NaHSO_3溶液中极不稳定,而在0.1mol/L HCl溶液中相对比较稳定。

具空间位阻效应的抗肿瘤铂配合物研究现状

综述近年来有关具空间位阻效应的单吡啶(氨/胺)类、双吡啶类、双咪唑类、喹啉类抗肿瘤铂配合物的研究与开发,结合若干具代表性的铂配合物探讨其抗肿瘤活性、克服交叉耐药性和作用机制及构效关系。具空间位阻效应的铂配合物是目前铂类抗肿瘤药物研究的一个重要方向,其在结构上和抗癌机制上均不同于顺铂,可部分或完全克服与顺铂的交叉耐药性,具良好的开发前景。

甲基丙二酸-(反式-1,2-二甲胺基环丁烷)合铂(Ⅱ)的合成、结构及抗肿瘤活性

通过水解法合成了甲基丙二酸-(反式-1,2-二甲胺基环丁烷)合铂(Ⅱ)。采用元素分析、质谱(ESI-MS)、红外光谱(IR)和核磁共振氢谱(1H NMR)确证了该配合物的组成和化学结构。采用MTS法评价其抗肿瘤活性,发现该配合物对常见5种癌细胞的生长有明显的抑制活性。

顺式-草酸-二霉酚酸-(反式-1,2-环己烷二胺)合铂(Ⅳ)的合成、表征及抗肿瘤活性

设计并合成了一种新型铂(Ⅳ)配合物:顺式-草酸-二霉酚酸-(反式-1,2-环己烷二胺)合铂(Ⅳ),采用元素分析、质谱、红外光谱和核磁共振表征了配合物的组成和化学结构,并采用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)比色法对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果表明:配合物结构与预期设想一致,并对4种常见癌细胞(SW480、HCT-116、A2780和U-2OS)有明显抑制活性,以给药最高浓度计,抑制率分别为37.43%、71.56%、33.27%和65.23%。

铂类抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应研究

采用高效液相色谱研究了抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应,以及甲啶铂在0.9%NaCl溶液中的稳定性。结果表明,甲啶铂的水合反应遵循一级反应动力学规律,20℃时反应速率常数为k=0.03086h-1,半衰期22.5 h,反应活化能E=80.6 kJ/mol;在0.9%NaCl溶液中,甲啶铂的水合反应被抑制,反应达到平衡后,甲啶铂的降解不超过4%。

铂类抗肿瘤药物甲啶铂破坏性试验研究

根据药品稳定性试验的要求,采用高效液相色谱分析方法研究甲啶铂在酸、碱、氧化和还原条件下的稳定性,并研究了不同p H值对甲啶铂稳定性的影响,所有溶剂均用0.9%Na Cl溶液配制。研究结果表明,甲啶铂在0.01 mol/L HCl溶液中放置24 h含量降解约7%;在0.01 mol/L Na OH溶液中放置24 h含量降解约78%;在0.3%H2O2溶液中放置24 h含量降解约49%;在0.01%Na HSO3溶液中放置24 h含量降解约9%;p H太高或者太低均不利于甲啶铂的稳定,最稳定的p H在3~5之间。结果说明,甲啶铂在碱性和氧化性环境中极不稳定,在还原性和酸性环境中相对稳定,但还原剂和酸的加入量需严格控制。

((R)-(-)-1,2-丙二胺)(1,3-丙二酸)合铂(Ⅱ)的合成、表征及抗肿瘤活性研究

以1,2-丙二胺为起始原料,经手性拆分得到R-(-)-1,2-丙二胺,再同氯亚铂酸钾、碘化钾、硝酸银、1,3-丙二酸钠等物质反应,制成((R)-(-)-1,2-丙二胺)(1,3-丙二酸)合铂(II),通过元素分析、红外光谱、核磁共振等对其进行化学结构确证,结果表明所合成产品同理论一致,并进行初步体外活性评价,表明该化合物对于肺癌A-549及白血病HL-60肿瘤细胞有一定活性。

奈达铂的新合成方法、晶体结构和热稳定性

本文报道了铂族金属抗癌药物奈达铂的一种新合成方法,产率约65%,精品含量超过99%。采用了元素分析、红外光谱、质谱、差热-热重分析和X射线衍射手段对其结构和组成进行了表征。该配合物的晶体属正交晶系,空间群P212121。单晶X射线衍射结构分析结果表明铂髤离子与2个氨分子的氮原子以及乙醇酸羟基和羧基的氧原子配位,形成平面正方形结构,乙醇酸的二价阴离子通过羟基和羧基上的氧原子与铂髤离子配位形成五原子的螯合物。经TG-DTA分析显示奈达铂在低于180℃时稳定。

甲啶铂与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱研究

用稳态荧光光谱及时间分辨荧光技术研究水溶液中甲啶铂与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。加入甲啶铂后,BSA荧光发射峰从335 nm红移到337.5 nm,并伴随着荧光强度的猝灭,表明甲啶铂与BSA发生了相互作用;单指数拟合得到的荧光寿命结果证实,甲啶铂对BSA的猝灭为静态猝灭;荧光寿命的双指数拟合结果表明,BSA的内在荧光主要是由第212位和第134位的色氨酸残基贡献的,BSA中第212位色氨酸残基和苯丙氨酸残基可能是甲啶铂的靶向目标。

顺式-乙二酸-(反式-1,2-二甲胺基环丁烷)合铂(Ⅱ)的合成、表征及抗肿瘤活性

设计并合成了一种洛铂衍生物顺式-乙二酸-(反式-1,2-二甲胺基环丁烷)合铂(Ⅱ)(C8H14O4N2Pt)。采用元素分析、质谱(ESI-MS)、红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)对其化学组成和结构进行了确认和表征,用高效液相色谱(HPLC)测定其在水溶液中的稳定性,并用MTS法对其进行抗肿瘤活性评价。结果表明化合物结构与理论一致,在水溶液中比较稳定,对5种常见肿瘤细胞具有明显的抑制作用。

大孔吸附树脂分离纯化诃子总多酚的工艺研究

通过静态吸附量和解吸率的测定对7种大孔吸附树脂进行筛选,然后确定诃子多酚分离富集的最佳操作条件,结果表明,AB-8大孔树脂具有好的吸附性能和解吸效果。最适吸附条件为：上柱料液浓度1.0 mg/mL,pH 6.0,上柱速率为2~3 BV/h。最适洗脱条件为：乙醇浓度80%,洗脱速率2 BV/h,洗脱体积4 BV。经过分离富集后诃子多酚的含量增加了2倍。

顺式-甲基丙二酸-二氨合铂(Ⅱ)的合成、表征及抗癌活性

为合成新的铂配合物顺式-甲基丙二酸-二氨合铂(II),以顺式二碘-二氨合铂(II)为起始原料,先后与硝酸银和甲基丙二酸反应合成目标化合物。采用元素分析、质谱、核磁共振氢谱和红外光谱分析其组成和结构,采用MTT法对配合物进行了初步的体外活性评价。结果显示合成的化合物结构与理论一致,具有一定的体外肿瘤生长抑制活性。

手车式真空断路器联锁设计及优化分析

手车式真空断路器作为高压开关柜中最重要的开关设备,其联锁闭锁功能直接关系到开关柜的稳定运行,而在手车式真空断路器试验位置与工作位置切换途中的合闸闭锁功能是其“五防”联锁中的重要功能之一。本文通过对断路器合闸闭锁的设计及优化分析,对手车式真空断路器的合闸闭锁功能实现及弹簧力值的选择进行优化分析,最终设计出满足使用要求的合闸闭锁结构,实现了断路器的安全可靠运行。

顺式-二氯·氨·异丙胺合铂(Ⅱ)的合成及抗肿瘤活性

以三氯氨铂酸钾为原料,采用水解法合成顺式-二氯·氨基·异丙胺基合铂,确定了最佳合成路线及工艺参数,并通过元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱对结构进行了表征,通过MTT评价了配合物的体外抗肿瘤活性。

顺式-草酸-正丁胺/环戊胺合铂(Ⅱ)的合成、表征及抗肿瘤活性

为合成铂配合物顺式-草酸-正丁胺/环戊胺合铂(Ⅱ),以顺式-二碘-正丁胺/环戊胺合铂(Ⅱ)为原料,先后与硝酸银和草酸钾反应合成标题产物。采用元素分析、MS-ESI+、1H-NMR和IR分析其组成和结构,利用MTT体外检测法进行了初步的体外活性评价。结果显示合成的化合物结构与理论一致,具有一定的体外肿瘤生长抑制活性。

甲啶铂大鼠体内药代动力学研究

(目的)建立大鼠血浆中甲啶铂的HPLC测定方法,考察大鼠尾静脉注射甲啶铂溶液后的药动学特征。(方法)SD大鼠按30mg·kg^-1·bw^-1的剂量尾静脉注射给予甲啶铂溶液,测定大鼠血浆中甲啶铂原型药物的血药浓度,计算主要药代参数。色谱柱为Kromasil C18柱,5μm,250mm×4.6mm;流动相:乙腈-水溶液(5∶95,体积比)等度洗脱;流速1mL·min^-1;检测波长210 nm。(结果)平均Cmax为60.50±5.15μg·m L^-1,平均药时曲线下面积AUC(0-3h)为31.56±4.53μg·L^-1·h^-1,平均半衰期t1/2z为1.23±0.66h,平均体内驻留时间MRT(0-3h)为0.75±0.10h,体内平均清除率CLz为0.84±0.13 L·h^-1·kg^-1。(结论)1本方法重现性良好且稳定,满足甲啶铂药代动力学试验的要求。2大鼠尾静脉注射甲啶铂溶液后,甲啶铂原型药物在体内被迅速代谢消除,3h后的血药浓度即减少为血药浓度峰值的1/20左右,其药代特征符合三房室模型。

顺式-二氯-二霉酚酸-二氨合铂(Ⅳ)的合成和表征及抗肿瘤活性研究

设计并合成了一种新型铂(Ⅳ)配合物:顺式-二氯-二霉酚酸-二氨合铂(Ⅳ),通过元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振氢谱等表征方法对其化学组成和结构进行了鉴定,并采用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)比色法对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果表明,该化合物结构与理论一致,显示出良好的抗肿瘤细胞增殖活性,具有进一步研究的意义。

甲啶铂的合成、表征、理化性质与晶体结构

目的:合成铂类抗癌新药甲啶铂,并研究其化学结构、理化性质及晶体结构。方法:以三氯氨铂酸钾为原料合成甲啶铂;采用元素分析、红外、核磁共振、质谱等确征甲啶铂的化学结构;采用BrukerAPEX Ⅱ CCD X-射线单晶衍射仪分析甲啶铂晶体结构;采用《中国药典》2005版收录方法测定甲啶铂的溶解度与熔点。结果:甲啶铂收率达72.74%;所得产品化学结构与理论相符;X-射线单晶衍射分析结果表明甲啶铂中铂(II)离子与氨基和2-甲基吡啶基团中的氮原子以及两个氯原子配位,形成平面正方形结构,R1=0.025 5,wR2=0.087 7;甲啶铂在水和丙酮中极微溶解,乙醇中不溶,微溶于N,N-二甲基甲酰胺,203℃变黑。结论:该甲啶铂合成方法产率高、纯度好、适合规模化生产,所获得的晶体结构数据与文献报道相近,结构表征、理化性质研究数据为全面深入开发甲啶铂打下良好前期工作基础。

基于非经典结构的抗肿瘤铂配合物的研究进展

尽管铂类药物如顺铂、卡铂、奥沙利铂被广泛用于治疗人类肿瘤,但是铂药在正常和肿瘤细胞中的非选择性分布会引起严重的肠道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性等毒副作用,因而,其临床应用也受到了一定的限制.研究者对经典顺铂类抗肿瘤药物的开发已经付出了很多努力,但迄今为止仍然仅有少数几个得到世界范围内的广泛应用.过去的几十年中,大量非经典结构的铂抗肿瘤配合物被开发和研究,其通过与已上市经典结构的铂药不同的作用机制产生活性.本综述将讨论近年来非经典铂类抗肿瘤配合物的研究进展,为发现新的铂类抗癌药物提供一些启示.本文以非经典铂药的不同结构分为以下几类:具有以二甲胺和异丙胺等为配体的反式或单官能团配位的Pt(Ⅱ)配合物;以多胺、氨基酸或二羧酸、卤素离子为桥的多核铂配合物;以甲基吡啶为配体的具有空间位阻的铂配合物;含有主动靶向或被动靶向的Pt(Ⅳ)前药、氮杂环铂配合物和环金属铂配合物.