甘草次酸及其衍生物在神经退行性疾病中的防治作用研究进展

随着全球人口老龄化加剧,神经退行性疾病发病率逐年上升,严重影响老年患者的生活质量,给社会带来沉重负担。甘草次酸是中药甘草的主要活性成分之一,具有抑制神经炎症、保护神经元等作用,对于甘草次酸及其衍生物在神经退行性疾病中的作用机制研究日益增多。本研究综述了甘草次酸及其衍生物在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化和小脑萎缩的作用及其机制的研究,并对其未来在神经退行性疾病中的应用进行讨论与展望。

CCR5在阿尔茨海默病发生发展中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种持续性高级神经功能活动障碍,即在没有意识障碍的状态下,记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。趋化因子及其受体在AD的病理过程中发挥着多重作用。CC趋化因子受体5(CCR5)在AD患者和PS19小鼠脑中神经元和小胶质细胞表达增加。CCR5及其配体CCL3、CCL4和CCL5通过调节小胶质细胞和单核细胞相关的神经炎症,由单核细胞招募和小胶质细胞运动进入大脑,进而影响AD小鼠模型(APP/PS1、SAMP8小鼠)中的淀粉样蛋白β(Aβ)和Tau蛋白病理变化。活化的小胶质细胞介导CCL5-CCR5对神经元自噬的非细胞自主抑制,小胶质细胞衍生的CCL3、CCL4、CCL5与CCR5结合,并促进mTORC1的激活,破坏自噬和易聚集蛋白的清除。此外,与野生型小鼠相比,CCR^(5-/-)小鼠的侧脑室注射Aβ_(1-40)后,小胶质细胞和星形胶质细胞的活化减少。这表明CCR5可能是非吞噬性外周免疫细胞浸润AD大脑的必要条件。

四逆散通过HIF-1α-VEGF信号通路抑制肝癌血管新生的作用机制研究

基于网络药理学及动物实验,对四逆散抑制肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)血管新生的主要活性成分及其潜在的作用机制进行探讨。利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)及相关文献搜集四逆散有效成分及相关蛋白质靶点,从基因数据库GeneCards中获得HCC与血管新生相关靶点,与四逆散基因靶点取交集后得到核心靶点,通过Cytoscape 3.7.2软件绘制四逆散成分-靶点图,随后利用DAVID平台进行基因本体(gene ontology,GO)富集分析、京都基因和基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and gnomes,KEGG)富集分析。最后通过动物实验对主要生物学过程进行验证。采用HE染色法观察HCC组织的病理变化;使用免疫组化染色方法明确CD31表达水平;运用Western blot检测CD31、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1alpha,HIF-1α)的表达水平;以Real-Time PCR检测VEGF mRNA表达的变化;用免疫荧光染色法检测P-VEGFR2的表达情况。网络药理学方法预测,四逆散抗HCC血管新生主要富集在HIF-1信号通路、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路等。动物实验结果表明,四逆散可以显著降低VEGF蛋白、HIF-1α蛋白、VEGF mRNA水平及VEGFR2磷酸化水平表达(P<0.05),可能通过HIF-1α-VEGF信号通路发挥抑制HCC血管新生的作用。本研究揭示了四逆散抑制HCC血管新生多成分、多靶点、多通路协同作用的特点,为四逆散治疗HCC血管新生的进一步机制研究提供了依据。