血浆中去羟肌苷测定与制剂生物等效性评价

目的 建立测定人血浆中去羟肌苷的液相色谱-质谱／质谱联用法（LC-MS／MS），并应用于药物制剂生物等效性评价。方法 18名中国健康男性志愿者单剂量随机交叉po 200mg去羟肌苷参比制剂和受试制剂，血浆样品经沉淀蛋白处理，通过LCMS／MS测定其浓度，采用非隔室模型计算药动学参数和相对生物利用度，并对参数进行方差分析和双单侧t检验。结果 LCMS／MS测定血浆中去羟肌苷的线性范围为5．0-2000μg·L^-1，定量下限为5．0μg·L^-1。日内、日间精密度（RSO）均小于6％，准确度（RE）在±4％之内。应用本法测得18名中国健康男性志愿者po 200mg去羟肌苷参比制荆后主要药动学参数为：tmax，为（0．65±0．30）h，ρmax为（1052±353）μg·L^-1，t1／2为（1．53±0．38）h，用梯形法计算，AuC0-t为（1628±479）μg·h·L^-1，服用受试制剂后主要药动学参数为：tmax为（0．47±0．13）h，ρmax为（1090±531）μg·L^-1，t1／2为（1、44±0．46）h，Auq。为（1520±661）μg·h·L^-1。以AUC0-t计算相对生物利用度为（95．8±20．8）％。结论 该法灵敏、快速、准确，操作简便、线性范围宽，适用于去羟肌苷制剂的生物等效性评价。

测定人血浆中齐多夫定的液相色谱-串联质谱法及生物等效性的应用

目的:建立快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法(LC／MS／MS)测定人血浆中齐多夫定,并用于制剂生物等效性研究。方法:血浆样品经液-液萃取后,以甲醇-水(70:30,用1％氨水调节pH至6．0)为流动相, Zorbax Extend C18柱分离,采用电喷雾离子源四极杆串联质谱,以选择反应监测(SRM)方式进行正离子检测。用于定量分析的离子反应分别为m／z 268→m/z 127(齐多夫定)和m／z 225→m／z 127(内标,司他夫定)。结果:齐多夫定测定方法的线性范围为1．0-2 500μg·L-1;日内、日间精密度(RSD)均小于8．0％,准确度 (RE)在±2．0％以内。应用此法研究比较了18名健康受试者单剂量口服齐多夫定参比制剂和受试制剂 200 mg后的主要药动学参数。以AUC0-8计算受试制剂相对生物利用度。结论:该法选择性强、灵敏度高,适用于齐多夫定制剂的生物等效性评价及临床药动学研究。

磷霉素减轻顺铂毒性实验研究

本文用昆明种小鼠及Wistar大鼠对磷霉素减轻顺铂毒性的作用进行了实验研究。结果表明磷霉素与顺铂合并单次静注，能明显延长小鼠生存天数(P<0．05)；并能减轻小鼠整体功能的毒性，其LD50测定配伍使用组与单用顺铂组比较，二者差别有显著意义(P<0．05)，但对顺铂引起的体重下降未见明显的保护作用。对大鼠腹腔注射顺铂(1mg／kg)引起的肾损伤的保护作用，与不加保护的对照组比较差别有显著意义(P<0．05)。但对顺铂引起的体重下降，白细胞减少等未见磷霉素组的明显的保护作用。对大鼠肾脏病理组织学观察表明加入保护的磷霉素360mg／kg(相当于人临床用药4g／日)对顺铂引起的肾小管损害有一定保护作用，其肾小管的改变均在基本正常范围内。

利托那韦的合成新方法

建立了利托那韦的合成新方法。N-{N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基}-L-缬氨酸(1)与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-{N-[(5-噻唑基)-甲氧羰基]氨基}-1,6-二苯基-3-羟基己烷在3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮催化下于室温经缩合反应合成了利托那韦,其结构经1H NMR,13C NMR,MS和元素分析确证。在最佳反应条件[1 0.2 mol,DEPBT 0.25 mmol,二氯甲烷为溶剂,三乙胺为缚酸剂,于室温反应过夜]下,收率72.6%。

曲尼司特在人体内的药动学及生物利用度研究

目的：测定曲尼司特（Ｔｒａ）在人体内的药动学及生物利用度。方法：健康志愿者１２人，随机、交叉、单剂量ｐｏＴｒａ片剂或胶囊４００ｍｇ，采用反相高效液相色谱法测定不同时间血药浓度，在计算机上以３Ｐ８７程序拟合处理，计算药动学参数。结果：Ｔｒａ片剂和胶囊的Ｔ１／２Ｋ，Ｋ，Ｔｍａｘ，ｃｍａｘ和ＡＵＣ分别为７．３１和９．４４ｈ，０．１１４和０．０８５６ｈ－１，５．１１和４．８４ｈ，７４．９２和７７．４０μｇ／ｍｌ，１３３９和１５４４（μｇ·ｈ）／ｍｌ。结论：经统计学分析表明，片剂与胶囊剂之间的药动学参数无显著性差异（Ｐ＞０．０５），片剂相对于胶囊的生物利用度为９９．６６％。

《越前竹偶》的艺术特色

《越前竹偶》是水上勉的一部中篇小说。水上勉出生于日本福井县的一个木匠家庭,崎岖的生活道路,使他的阅历广泛,深深地体尝了下层人物的生活,因而对社会观察透彻,理解深刻。他的作品体现了他热爱祖国、同情被损害被污辱的底层人民的创作倾向。《越前竹偶》是其代表作之一。

732强酸性阳离子树脂催化合成盐酸维生素B1

以硫羟硫胺为原料,经双氧水氧化得硫酸维生素B1(VB1·H2SO4);VB1·H2SO4经纯化水稀释后,流经732强酸型阳离子交换树脂,用稀盐酸洗脱,浓缩后用85%乙醇重结晶得盐酸VB1,其结构经1H NMR,13C NMR,MS和元素分析确证。

一种制备维格列汀关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的新方法

以L-脯氨酰胺为起始原料,在有机碱条件下,经缩合、氧化得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。该制备方法反应步骤短,收率高,操作简单,产物质量好,对环境污染小,利于保护绿色资源等优点,将广泛的应用于化工合成领域中。

4-氯苯乙醇的合成工艺改进

以4-氯苯乙酸为起始原料,在浓硫酸催化下,与无水甲醇进行酯化反应;之后在无水乙醇和磷酸氢二钾水溶液体系中与硼氢化钠发生还原反应,得到4-氯苯乙醇,总收率87.8%.合成4-氯苯乙醇的最佳反应条件为:4-氯苯乙酸甲酯0.1 mol,磷酸氢二钾0.24 mol,硼氢化钠0.2 mol,反应温度50℃,反应时间6 h,收率91.5%.该制备工艺所用原料廉价易得,收率高,产品质量好,适合工业化生产.

绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备新方法

目的:改进绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法。方法:将绿卡色林游离碱完全溶于二氯甲烷中,向反应液中通入氯化氢气体至饱和后,减压蒸馏除去溶剂得到绿卡色林盐酸盐,之后将绿卡色林盐酸盐完全溶解于二氯甲烷中,加入水,搅拌,减压蒸馏除去溶剂,得到油状物,向油状物中加入乙酸乙酯,搅拌,得到绿卡色林盐酸盐半水合物晶型。结果与讨论:该方法无需控制氯化氢气体通入量以及无需通过加热实现转晶过程,具有反应条件易于控制、温和、收率高、产品质量好、适于工业化生产等优点。

左卡尼汀合成工艺改进

以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,乙醇为反应溶剂,采用手性还原剂Ru(OCOMe)_2[(S)-BINAP]不对称氢化得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,收率为98.0%,旋光纯度为99%.再采用氢氧化钾和质量分数为25%的三甲胺水溶液的混合物在室温条件下"一锅法"进行胺化、水解制备左卡尼汀,总收率为88.3%.目标化合物经过比旋、熔点和色谱-质谱联用方法确认了结构.经过实验证明,该制备工艺所用原料易得、环保,产品质量好,适合工业化生产.

脱羧法合成色胺的工艺研究

色氨酸为起始原料,在丁酮催化下,以二苯醚为溶剂进行脱羧反应得到色胺.目标化合物经过红外、熔点和色谱-质谱联用的方法确认了结构,总收率84.4%.合成色胺的脱羧反应的最佳条件为:丁酮与色胺酸摩尔比为0.045,反应温度为120℃,反应时间为8 h,粗品收率可达99.4%.实验证明,该路线工艺简单,收率显著提高,适合工业化生产.

HIV蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦的原料药合成研究进展

硫酸阿扎那韦是一种新型氮杂肽类的高选择性和高效蛋白酶抑制剂,临床上可单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合治疗艾滋病病毒,尤其适用于服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的患者。本文主要就硫酸阿扎那韦的理化性质、晶型、临床用药、合成方法、主要中间体(2R,3S)-Boc环氧化物的合成方法、原料药的市场情况及艾滋病相关国内外最新发展状况做简要的综述,同时也提供了硫酸阿扎那韦品种的SWOT分析。

HIV蛋白酶抑制剂利托那韦的合成工艺改进

目的改进HIV蛋白酶抑制剂利托那韦的合成工艺。方法以L-苯丙氨酸为原料,经三苄基保护、还原性缩合及格氏试剂偶联、α,β-不饱和酮还原、Boc保护、选择性脱苄基、缩合、脱Boc基、再次缩合得到利托那韦。结果与结论目标化合物的结构经~1H-NMR、^(13)C-NMR和MS谱确证,总收率为73.3%(以L-苯丙氨酸计),HPLC法测定纯度达99.8%。与文献报道的工艺相比,该路线操作简易、成品质量好、生产成本较低,有利于工业化生产。

抗HIV药物硫酸阿扎那韦的合成工艺改进

目的改进抗HIV药物硫酸阿扎那韦的合成工艺。方法对已报道的硫酸阿扎那韦及其关键中间体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(6)的合成路线进行分析,以其中一条路线为基础对其合成工艺进行改进和优化。以L-苯丙氨酸为起始原料,经Boc保护、偶合、Arndt-Eistert反应、还原、环合得到硫酸阿扎那韦的关键中间体6,该中间体与市售化合物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯经环氧环开环胺解、脱Boc基、成盐、经碱液游离得到另一中间体1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷,其与市售的N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸缩合并经离子交换反应制得硫酸阿扎那韦。结果与结论优化了硫酸阿扎那韦的合成工艺,目标化合物的结构经~1H-NM R、^(13)C-NM R和M S谱确证,总收率为53.8%(以L-苯丙氨酸计),HPLC法测定纯度达99.8%。与文献报道的工艺相比,该路线所用原料价廉易得、操作简便、收率较高、成品质量好,为中试放大实验奠定了一定基础。