深部真菌感染治疗药物的研究进展

自20世纪80年代以来,特别是在免疫妥协宿主和严重性潜在疾病患者的人群中,深部真菌感染的发病率和患病率逐渐增加。深部真菌感染患者早期临床表现无特征性,诊断非常困难,而最常见的真菌病原体仍然是念球菌属和曲霉属。

四氢萘类化合物合成工艺研究

目的优化取代四氢萘类化合物的合成工艺,重点考察10%Pd/C对关键中间体合成的影响。方法平行试验比较10%Pd/C和三乙基硅烷催化羰基还原反应,并对实验结果进行总体分析;对10%Pd/C催化还原采用正交设计法,考察反应物与10%Pd/C的投料比例及溶剂对收率的影响。结果 10%Pd/C催化羰基还原的成本明显低于三乙基硅烷,且收率高,杂质少,易处理;正交试验证实,催化剂与反应物的投料比例对反应的影响最为显著。结论实验证实,利用10%Pd/C催化还原关键中间体,使得取代四氢萘类化合物的合成路线更加符合工业生产的要求。

顶空气相色谱法测定奥贝胆酸原料药中有机溶剂的残留量

目的建立同时测定奥贝胆酸原料药中甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、甲苯10种有机溶剂残留量的方法。方法采用顶空气相色谱法。以Agilent DB-624毛细管柱为色谱柱,经程序升温,采用氢火焰离子化检测器,外标法计算溶剂残留量。结果在此色谱条件下,甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、甲苯10种待测有机残留溶剂的分离度均大于2.0,线性、准确度、精密度良好,9批样品中10种有机溶剂残留均符合要求。结论经方法学验证,该方法操作简单,重复性好,准确度高,适用于奥贝胆酸原料药中10中有机溶剂残留的同时测定。

气相色谱法测定劳拉替尼原料药中有机溶剂的残留量

采用顶空气相色谱法,建立了一种同时测定劳拉替尼原料药中乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺七种有机溶剂残留量的方法。实验结果表明二甲亚砜空白无干扰,七种待测有机残留溶剂R值均大于10,方法分离度好,准确度和精密度高,适用于劳拉替尼原料药工艺生产中七种有机溶剂残留的同时测定。

顶空气相色谱法测定异丁司特原料药中有机溶剂的残留量

以Agilent DB-624毛细管柱为色谱柱,程序升温,氢火焰离子化检测器,采用顶空气相色谱法。建立同时测定异丁司特原料药中乙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯六种有机溶剂残留量的方法。在此色谱条件下,乙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯这六种待测有机残留溶剂的分离度均大于1.5,空白溶剂无干扰,线性、准确度、精密度良好。该方法操作简单,重复性好,适用于异丁司特原料药中六种有机溶剂残留的同时测定。

顶空气相色谱法同时测定拉帕替尼原料药7种有机溶剂残留量

目的建立同时测定拉帕替尼原料药中乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺7种有机溶剂残留量的顶空气相色谱法。方法色谱柱为Agilent DB-624毛细管柱(30 m×0.32 mm,1.8μm),检测器为氢火焰离子化检测器,程序升温,进样口温度为200℃,检测器温度为200℃,载气为氮气,流速为2.0 m L/min,分流比为10∶1,进样方式为顶空进样,顶空平衡温度为80℃,平衡时间为35 min,进样量为5 m L。结果乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺7种残留有机溶剂均完全分离,空白溶剂无干扰;各对照品均在各自的质量浓度范围内与峰面积线性关系良好;精密度、稳定性、重复性试验的结果均符合要求;7种有机溶剂的平均加样回收率为98.22%~98.73%,RSD为0.71%~1.31%(n=9)。结论该方法操作简便,结果准确,重复性好,可用于同时测定拉帕替尼原料药中7种有机溶剂的残留量。

GC法测定盐酸达泊西汀原料药中有机溶剂的残留量

目的:建立GC法同时测定达泊西汀原料药中二甲胺、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯6种有机溶剂残留量的方法。方法:采用顶空气相色谱法。色谱柱为Agilent DB-624毛细管柱,程序升温,起始温度40℃,保持6 min,以20℃/min的速率升温至180℃,保持4 min,进样口温度为200℃,检测器温度为250℃,载气为氮气,流速1.5 ml·min-1,分流比为20∶1,进样方式为顶空进样,顶空平衡温度为80℃,平衡时间为20 min,进样量为5 ml。结果:6种待测有机残留溶剂的分离度均大于1.5,空白溶剂无干扰。二甲胺、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯检测质量浓度线性范围分别为1.00~50.17μg·ml-1(r=0.9997)、1.21~60.25μg·ml-1(r=0.9996)、1.01~29.63μg·ml-1(r=0.9999)、10.00~500.19μg·ml-1(r=0.9999)、1.45~72.46μg·ml-1(r=0.9996)、1.79~89.50μg·ml-1(r=0.9996);定量限:0.20,0.15,0.35,0.50,0.30,0.25μg·ml-1;检测限:0.06,0.04,0.13,0.17,0.09,0.07μg·ml-1;加样回收率分别为98.01%~99.60%(RSD=0.54%)、98.14%~99.87%(RSD=0.64%)、98.80%~99.76%(RSD=0.37%)、98.02%~99.72%(RSD=0.50%)、98.04%~99.21%(RSD=0.45%)、98.10%~99.40%(RSD=0.39%)(n=9)。结论:该方法操作简单,重复性好,适用于达泊西汀原料药中6中有机溶剂残留的同时测定。

盐酸达泊西汀的合成及工艺优化

目的:优化盐酸达泊西汀的合成工艺。方法:采用手性合成的方法,以3-氯苯丙酮为原料,采用(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇为催化剂、硼烷-N,N-二乙基苯胺为还原剂进行不对称还原,然后依次经过与α-萘酚醚化、磺酸酯化、二甲胺取代、HCl成盐反应得到最终产物。通过核磁共振和质谱技术对合成产物进行表征。对中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ和最终产物的合成反应进行工艺优化。结果:表征结果显示最终产物为盐酸达泊西汀,纯度为99.8%,收率为58.9%。与传统的拆分工艺比较,本工艺采用手性合成的方法不需要拆分,收率明显高于文献报道的拆分工艺收率(31.9%)。优化后的工艺减少了杂质的产生,提高了产品质量。结论:本合成工艺反应条件较温和、合成路线较短、收率较高。

GC法测定盐酸他喷他多原料药中有机溶剂的残留量

采用顶空气相色谱法,以Agilent DB-624毛细管柱为色谱柱,FID检测器,程序升温,顶空进样,建立了一种同时测定盐酸他喷他多原料药中甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺七种有机溶剂残留量的方法。结果表明七种待测有机残留溶剂均完全分离,空白溶剂无干扰。该方法操作简单,准确度高,灵敏度好,适用于盐酸他喷他多原料药中七种有机溶剂残留的同时测定。

HPLC法测定头孢丙烯干混悬剂中苯甲酸钠的含量

目的建立HPLC法测定头孢丙烯干混悬剂中苯甲酸钠含量的方法。方法HPLC法,采用Waters X-Bridge柱(250mm×4.6mm,5μm),以磷酸二氢钠溶液-乙腈为流动相,流速为1.0mL/min,柱温为30℃,检测波长为220nm,进样量为20μL。结果苯甲酸钠在浓度50.64~253.20μg/mL范围内,呈良好的线性关系,回归方程y=51213x-28750,相关系数r=0.9998;定量限为0.31μg/mL,平均回收率(n=9)为100.2%。结论该方法专属性良好、准确、快速,精密度及耐用性良好;可用于头孢丙烯干混悬剂中苯甲酸钠含量测定,并对其药品质量控制提供了参考依据。

丹酚酸对ADP诱导的血小板聚集的影响

目的研究丹酚酸(salvianolic acid,SA)及其代谢物对腺苷-5'二磷酸(adenosine-5-diphosphate,ADP)诱导的血小板聚集的影响,为寻找到高效低毒的抗血栓药物提供依据。方法取健康雄性SD大鼠动脉血浆,以药物替格瑞洛为阳性对照,ADP为诱导剂,考察SA对血小板聚集的体外作用,用比浊法测定血小板聚集率,结果用IC_(50)表示。结果 SA表现出中等的体外抑制ADP诱导血小板聚集的作用,IC_(50)值0.3~0.9 mmol/L。结论丹酚酸具有温和的抑制体外ADP诱导血小板聚集的作用,且有很好的研究价值。

芝麻酚的合成工艺改进

以胡椒环为原料,经傅克酰基化、Bayer-Villiger氧化、水解3步反应合成了芝麻酚,总收率77.6%,产品纯度99.0%以上。其结构经熔点、核磁共振氢谱(1H NMR)确证。该方法工艺操作简单、反应温和,适合工业化生产。

吡喹酮合成工艺的优化

目的优化吡喹酮的合成工艺。方法对传统的β-苯乙胺经酰化反应,N-烷基化反应,环合反应,酰化反应等步骤制备吡喹酮的合成路线进行优化,考察不同酰化反应溶剂、N-烷基化反应缚酸剂、环合反应催化剂和精制溶剂等条件对合成工艺的影响,以及关键物料氨基乙醛缩二甲醇的反应条件。结果以水-二氯甲烷(1:4)为酰化反应溶剂,以碳酸钠为N-烷基化反应缚酸剂,以50%浓硫酸为环合反应催化剂,以75%乙醇为精制溶剂时,精制后的吡喹酮纯度可达99.9%,单一杂质含量小于0.1%,总收率69.1%。结论优化后的吡喹酮合成工艺操作简单,反应条件温和易控,成本低,采用试剂更环保,适于工业化生产;产品纯度和收率均较高,符合欧洲药典、美国药典标准。

顶空气相色谱法测定罗氟司特中起始原料溴甲基环丙烷的残留量

目的建立顶空气相色谱法检测罗氟司特中起始原料溴甲基环丙烷残留量的方法。方法采用毛细管气相色谱法,检测器为FID检测器,色谱柱为DB-624毛细管柱(30 m×0.32 mm×1.8μm),程序升温,载气为高纯氮气,进样口温度为150℃,检测器温度为250℃,恒定柱流量为3 mL·min^(-1)。结果在该色谱条件下,溴甲基环丙烷在所考察范围内线性关系十分良好,加样回收率为99.5%。结论本方法简便易行、灵敏度高、结果准确、重复性好,可有效检测罗氟司特原料中起始原料溴甲基环丙烷的残留量。

新型哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物合成及抗真菌活性的研究

设计、合成了36个新型哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物,并测试了其体外抗真菌活性.结果表明所有化合物对5种临床致病真菌都有抗真菌活性.其中化合物5h,5j～5l,6g～6k和6l对除白念菌外的4种测试菌的抗真菌活性强于或相当于对照药氟康唑;特别是大多数目标化合物对于氟康唑无效的薰烟曲霉菌显示出较好抗真菌活性.对接研究显示所设计的目标化合物与靶酶活性腔中氨基酸功能残基结合.结果表明新型哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物是一类全新结构类型的抗真菌化合物,为抗真菌药物研究提供了新的结构类型.

熊去氧胆酸合成工艺研究

目的改进熊去氧胆酸的合成工艺。方法以鹅去氧胆酸为起始原料,经氧化、催化氢化、精制反应得到熊去氧胆酸。结果与结论目标物熊去氧胆酸的结构经^(1)H-NMR和^(13)C-NMR谱确证,总收率78.9%(以鹅去氧胆酸计),纯度为99.7%(HPLC)。本工艺反应条件相对温和、操作简单,更适合工业化生产。

雷特格韦合成路线图解

雷特格韦(raltegravir,1),化学名称为N-{2-[4-(4-氟苄氨甲酰基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]丙烷-2-基}-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺,商品名为Isentress,是由美国默克制药公司研发的第一个上市的二酮酸类HIV整合酶抑制剂。本品于2007年10月获得美国FDA批准上市,用于与其他抗逆转录病毒药物联合用药治疗HIV-1感染。