富马酸二甲酯对阿霉素诱导的心脏损伤的保护作用及其机制研究

目的探讨富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)对阿霉素(doxorubicin,DOX)诱导的小鼠心脏损伤的保护作用及可能机制。方法选取C57BL/6J雄性小鼠18只,将其随机分为对照组、模型组和治疗组,每组各6只。模型组每3天腹腔注射1次DOX(2.5mg/kg),持续2周,总计15mg/kg;对照组给予等比例0.9%氯化钠溶液;治疗组同样DOX处理2周,并在第1周结束后连续7天DMF(25mg/kg)灌胃,每天1次。监测0、3、7、14天小鼠心功能。实时荧光定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)检测心肌心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)mRNA表达;酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血浆肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)和乳酸脱氢酶(lactic acid dehydrogenase,LDH)水平;苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察心肌结构;检测心肌丙二醛(malondialdehyde,MDA)、还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)、氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione,GSSG)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;Western blot法检测核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2)、血红素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)及铁死亡关键蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的表达。结果模型组小鼠心功能持续下降,14天时降到最低。左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左心室短轴缩短率(left ventricular short-axis shortening rate,LVFS)均明显低于对照组,体质量及心脏重量与胫骨长度比均低于对照组,心脏ANP和BNP mRNA表达增高的同时血浆CK-MB和LDH增加,并伴心肌细胞水肿、肌纤维断裂和炎性细胞浸润。但治疗组小鼠心功能障碍有所改善,心肌损伤和结构破坏较轻。此外,模型组小鼠心脏MDA和GSSG含量明显高于对照组,GSH水平和SOD活性则低于对照组,Nrf2、HO-1、GPX4表达均下降。而治疗组小鼠心脏氧化应激较模型组改善,Nrf2、HO-1和GPX4表达也上调。结论DMF上调Nrf2/HO-1/GPx4抑制铁死亡,减轻DOX诱导的心脏氧化应激,改善心脏损伤。