依赖于端粒延长替代机制的胶质瘤临床前模型及应用现状

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,主要起源于神经胶质细胞。由于胶质瘤具有高度侵袭性的特点,其死亡率在各种癌症中名列前茅。因此,新的治疗方法和新的药物开发对于胶质瘤的治疗意义十分重大。在大约30%的胶质瘤中,端粒的维持并不是通过端粒酶的激活延长的,而是通过端粒延长替代机制(ALT)来维持和延长端粒。然而,由于目前对于ALT胶质瘤细胞系以及临床前的ALT胶质瘤模型的研究还比较匮乏,从而制约了ALT胶质瘤的机制研究。因此,本篇综述在此探讨了目前发现的ALT胶质瘤细胞系及ALT胶质瘤动物模型,以及这些模型在临床前研究中发挥的作用和最新的进展。

异柠檬酸脱氢酶1 R132H突变型胶质细胞瘤及其维持端粒的代偿机制

异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)R132H是II-III级胶质瘤和少突胶质细胞瘤中最常见的突变基因。绝大多数IDH1^(R132H)突变型胶质细胞瘤并没有通过端粒酶的激活(在端粒酶逆转录酶TERT的介导下以RNA为模板延伸端粒长度)作为其端粒维持机制,而是通过一种依赖于同源重组(homologous recombination,HR)的代偿机制来维持端粒长度,该机制被称为端粒延长替代(alterative lengthening of telomere,ALT),目前关于ALT形成的机制尚不完全清楚。最近的研究表明,端粒Shelterin复合物组分RAP1和非同源DNA末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)修复因子XRCC1的表达在IDH1^(R132H)突变的胶质细胞瘤中均一致下调,导致端粒功能障碍并促进HR。同时,IDH1^(R132H)突变通过下调去甲基化酶KDM4B的活性水平,与α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked,ATRX)基因缺失协同作用促进ALT途径。基于这些研究,本文就突变IDH1^(R132H)的表达如何引发端粒功能障碍并改变端粒处的DNA修复途径偏好,进而与ATRX丢失协同作用促进ALT发生的机制进行综述。为临床靶向治疗IDH1^(R132H)突变型胶质细胞瘤提供参考。

有丝分裂期DNA合成(MiDAS)及其介导的端粒复制

DNA复制压力(replication stress,RS)是一个广泛定义DNA复制障碍的术语,通常是指那些能够扰乱复制进程,造成复制叉减慢或停滞的情况。复制压力的过度累积是肿瘤发生和基因组不稳定的主要驱动因素。细胞染色体在复制过程中会不断地遭受来自外源性或内源性复制压力,而端粒及常见脆性位点(common fragile sites,CFSs)是一类对复制压力高度敏感的区域,在复制压力较高的情况下,这些区域往往难以被完全复制。近年的研究发现,有丝分裂期DNA合成(mitotic DNA repair synthesis,MiDAS)区别于S期的复制,可以帮助难以复制的区域在进入有丝分裂期后仍然能够保证复制的进行,因此,MiDAS也被称为“复制的挽救机制”。由于端粒的维持依赖于端粒酶活性及端粒替代性延长机制(alternative lengthening of telomeres,ALT),而具有更多端粒脆性的ALT细胞中端粒-MiDAS表现出高度的活性,因此本文就MiDAS的发生机制及在不同端粒维持机制下难以复制的端粒如何应对复制压力在有丝分裂期完成DNA的合成进行综述。