贝特类抗高血脂药物药理活性研究新进展

贝特类药物是典型的过氧化物酶增殖体激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptorα,PPARα)的激动剂,其主要作用是增加甘油三酯分解代谢,临床用于治疗高血脂症及抗动脉粥样硬化。近年研究发现,贝特类药除直接调节脂质代谢外,还可通过抗炎和改善内皮功能发挥抗动脉粥样硬化的作用,同时参与血糖、血压及胆汁酸稳态调控,及细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)和葡萄糖醛酸基转移酶(UDPglucuronosyltrans-ferase,UGT)有关的外源代谢调控。本文旨在查阅近几年国内外相关文献,总结贝特类药物的药理活性研究新进展,为代谢性疾病中使用贝特类药物提供理论依据。

天然药物诱导和抑制细胞色素P450酶的研究进展

目的查阅近几年国内外相关文献,从天然药物诱导和抑制P450等方面,总结天然药物对药物代谢功能的影响。天然药物能通过孕烷X受体、组成型雄甾烷受体等途径诱导细胞色素P450酶,也能抑制主要的细胞色素P450酶亚型,从而影响药物代谢,并引发药物-药物相互作用。

两种胆汁淤积模型肝毒性及胆汁酸代谢调控模式研究

目的:建立石胆酸(LCA)胆汁淤积性小鼠模型与α-荼异硫氰酸酯(ANIT)胆汁淤积模型,系统评价其生化、病理、胆汁酸代谢转运调控机制等,探索其规律性并比较两模型间的差异,为胆汁淤积性肝病的治疗提供实验依据。方法:20只雄性小鼠随机分为4组:LCA对照组、LCA实验组、ANIT对照组、ANIT实验组。LCA实验组小鼠按照300 mg/kg/d予以LCA灌胃,2次/d,连续5天,第5次给药完毕12 h后处死。ANIT实验组小鼠按照75 mg/kg单剂量予ANIT灌胃,48 h后处死。分析和比较两种模型小鼠生化指标、组织病理学变化、胆汁酸代谢转运调控规律。结果:两组模型小鼠生化指标终点一致,但生化指标上升过程及病理表现则不同,LCA主要是直接损伤肝细胞,ANIT是直接损伤胆管系统;两者在胆汁酸合成、转运、排泄基因表达程度等方面有差异,但调控模式都属于反馈性调控。结论:LCA与ANIT胆汁淤积模型都是研究肝内胆汁淤积的可靠模型,两个模型终点生化指标一致、对胆汁酸的代谢与转运的调控模式一致;但两者病理损伤机制不同,ANIT是首先损伤胆管系统,而LCA主要损伤肝细胞。

非诺贝特对DDC诱导的原发性硬化性胆管炎模型小鼠的预防作用及机制

目的研究非诺贝特对3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)诱导的原发性硬化性胆管炎(PSC)的预防作用及机制。方法将健康雌性野生型和过氧化物酶体增殖物激活受体α(Pparα)基因敲除型小鼠随机各分为4组,分别为正常对照组、PSC模型组、非诺贝特对照组和非诺贝特预防组。非诺贝特对照组和预防组连续10 d每天2次ig给予非诺贝特25 mg·kg^(-1),PSC模型组给予玉米油;给药第4～10天,PSC模型组和非诺贝特预防组连续食饲含0.1%DDC的饲料诱导PSC,正常对照组和非诺贝特对照组正常饲养。采用生化法测定小鼠血清谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)水平;HE染色观察肝组织病理改变;RT-qPCR检测肝组织胆固醇7α-羟化酶(Cyp7α1)、固醇12α羟化酶(Cyp8b1)、有机阴离子转运多肽1(Oatp1)、钠离子-牛磺胆酸协同转运多肽(Ntcp)、多药耐药蛋白1α(Mdr1α)、Mdr2、Mrp4、有机溶质转运体β(Ostβ)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(Tnf-α)、细胞因子信号抑制物(Socs3)、c-Fos、c-Jun、Bcl-2、Bax和Bcl-xl m RNA表达水平。结果与正常对照组相比,野生型和基因敲除型小鼠的PSC模型组GOT,GPT,TBA和ALP均显著升高(P<0.01),肝组织胆管周围发生炎症并有胆淤,表明在2种基因型小鼠中,DDC均成功地诱导了PSC;且RT-q PCR检测结果表明,PSC模型组Cyp8b1和Ntcp mRNA表达显著降低(P<0.05,P<0.01),Mdr1α,Ostβ,IL-1β和Socs3 mRNA表达升高(P<0.05,P<0.01)。与PSC模型组相比,在野生型小鼠中,非诺贝特预防组肝组织Cyp8b1和Ntcp m RNA表达显著升高(P<0.05),Mdr1α,Mdr2,Ostβ,IL-1β,IL-2,IL-6,IL-10,Socs3,c-Fos,c-Jun,Bcl-2和Bax mRNA表达显著降低(P<0.05,P<0.01);而在基因敲除型小鼠中,非诺贝特预防组肝组织未见明显病理损伤,炎症和胆汁酸代谢相关基因mRNA表达水平均未见改善。在2种基因型小鼠中,非诺贝特对照组上述各指标与正常对照组均无明显差异。结论非诺贝特可通过调节胆汁酸代谢和抑制炎症反应预防DDC诱导的小鼠PSC,且该作用依赖于PPARα介导。

非诺贝特对DDC诱导小鼠原发性硬化性胆管炎的治疗作用与机制

目的:探讨非诺贝特对3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)诱导小鼠原发性硬化性胆管炎(PSC)的治疗作用与机制。方法:20只129/Sv小鼠随机分为正常组、模型组、治疗组、非诺贝特组,每组5只。正常组和非诺贝特组小鼠常规饮食,模型组和治疗组小鼠给予0.1%DDC饲料食饲,治疗组小鼠造模成功后给予非诺贝特25mg/kg剂量灌胃,2次/d进行治疗。HE染色观察肝组织病理改变,生物化学检测血清胆汁淤积和肝细胞损伤指标ALP、TBA、ALT、AST;qPCR检测肝组织胆汁酸合成、转运基因及炎症基因表达。结果:模型组小鼠造模成功时肝组织炎细胞浸润,胆汁淤积严重,胆管增生;血清生化、胆汁酸排泄基因、炎症基因转录水平明显升高(P<0.05或P<0.01);与模型组相比,非诺贝特给药后能逆转上述改变(P<0.05或P<0.01)。结论:非诺贝特对DDC诱导的小鼠PSC有良好的治疗作用,在非诺贝特干预下,DDC诱导的PSC小鼠胆汁酸代谢呈代偿性调控,炎症反应被明显抑制。

核受体PPARα在小鼠代谢综合征发生发展中的作用与机制研究

目的探究过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptorα, PPARα)在高脂饲料诱导小鼠代谢综合征(metabolic syndrome, MS)发生发展过程中的作用与机制。方法选用129/Sv雄性健康的野生型(WT)和Ppara敲除型(KO)小鼠各10只,各自分为对照组和实验组。对照组小鼠食饲普通饲料(WT-Con/KO-Con),实验组小鼠食饲40%脂肪供能饲料(High-fat diet,HFD)(WT-HFD/KO-HFD),连续干预3月。实验结束前3 d对各组小鼠进行口服葡萄糖耐量试验;所有小鼠收集血清后处死,取附睾脂肪组织。检测血清中TC和TG的含量,分析脂肪组织的病理学变化以及炎症基因表达。结果 KO-HFD组小鼠体质量增加明显,且发生糖耐量损害,其血清TC和TG显著高于KO-Con组;且脂肪细胞体积明显大于KO-Con组,炎症基因mRNA的表达明显增加,且STAT3通路被激活;在WT两组小鼠中各指标均无明显差别。结论小鼠PPARα可对抗HFD诱导MS的发生与发展,该作用与STAT3炎症通路密切相关。[营养学报,2019,41(1):89-94]

绿原酸抗石胆酸胆汁淤积模型肝损伤的作用与机制研究

目的探究绿原酸(chlorogenic acid,CGA)对抗石胆酸(lithocholic acid,LCA)致胆汁淤积肝损伤的作用和机制。方法选用雄性健康ICR小鼠40只,分为8组,阴性对照组(CN)连续灌胃给予玉米油5 d,1/d;阳性对照组(M)造模前灌胃给予玉米油3 d,3个保护组每天灌胃低,中,高剂量的CGA[5、15、50 mg/(kg·bw),LCA+L-CGA、LCA+M-CGA、LCA+H-CGA],1/d,共计5 d;D4,M组和保护组分别给予LCA灌胃[300 mg/(kg·bw),2/d,间隔12 h];3个CGA组(L-CGA,M-CGA,H-CGA)每日给予上述保护组相同的三个剂量的CGA,1/d,连续5 d。M组和保护组在末次给予LCA 12 h后处死,其余各组也同时处死。收集血清和肝脏、检测肝功能、肝组织病理学变化以及胆汁酸代谢转运基因的表达。结果 LCA+M-CGA组小鼠血清血生化水平为ALT(208±53)U/L,AST(274±87)U/L,ALP(76±42)U/L,TBA(199±103)μmol/L,ALT,AST,TBA水平均显著低于M组[(390±132)U/L,(646±168)U/L,(347±19)μmol/L]。组织病理学分析显示,LCA+M-CGA组小鼠肝细胞的坏死程度与M组比较显著减轻。Q-PCR检测显示,给予中剂量CGA治疗后,胆汁酸代谢相关基因m RNA的变化较M组发生代偿性逆转,而单独给予CGA的组别中Oatp1表达升高,其余代谢转运基因的转录未见剂量相关性改变。结论 CGA对LCA引起的胆汁淤积性肝损伤具有明显的保护作用;CGA可调节转运体基因Oatp1的转录,但对其它胆汁酸合成和转运基因无直接调节作用,其调节代谢转运对抗胆汁淤积性肝损伤的作用微弱;CGA对抗LCA模型胆於性肝损伤作用可能基于抗炎作用,确切机制有待进一步研究。