人类婆罗双树样基因1新发变异致Townes-Brocks综合征1例并文献复习

目的:总结Townes-Brocks综合征(Townes-Brocks syndrome,TBS)患儿的临床特征及基因变异特点。方法:回顾性分析2022年5月甘肃省妇幼保健院诊治的1例人类婆罗双树样基因1(spalt-like transcription factor 1,SALL1)变异导致的TBS患儿的临床资料。并以“SALL1基因”“Townes-Brocks综合征”检索中国知网数据库、维普数据库、万方数据库及中华医学期刊网,以“SALL1 gene”“Townes-Brocks syndrome”检索PubMed数据库,检索时间为建库至2022年7月。选择SALL1基因变异所致TBS病例,并重点对SALL1基因移码变异所致TBS患者的临床表型-基因型进行分析总结。采用描述性统计分析。结果:(1)本院患儿女,40 d,以多囊性肾发育不良、先天性外耳畸形、轴前多指畸形及直肠会阴瘘为主要临床表现。全外显子组测序及Sanger测序验证显示患儿SALL1基因存在c.420delC(p.S141fs*42)杂合变异,该变异初步判定为致病:PVS1+PS2+PM2。父母及姐姐均为野生型。(2)文献复习:共检索到TBS病例161例,其中SALL1基因移码变异所致TBS病例71例,加之本例,共72例。TBS的典型临床表现主要是外耳畸形、手部畸形和肛门畸形,并伴有听力损失、肾发育异常和足部畸形等,少部分患儿伴有眼部异常、甲状腺功能减退及发育异常等罕见临床表型。目前人类基因变异数据库共收录SALL1基因变异110种,大部分变异位于2号外显子,包括移码变异、错义变异和无义变异等,其中移码变异(52%)最常见。结论:当患儿出现耳部、手部及肛门畸形,并伴有肾功能异常、听力损失等表现时应考虑到TBS的可能,建议尽快完善基因检测。

母源低比例TCF4基因嵌合变异所致Pitt-Hopkins综合征患儿1例的遗传学分析

目的探讨l例Pitt-Hopkins综合征患儿的遗传学病因。方法选取2021年2月24日就诊于甘肃省妇幼保健院医学遗传中心遗传门诊的1例Pitt-Hopkins综合征患儿及其一级亲属为研究对象。收集先证者的临床资料,提取先证者及其父母的外周血样基因组DNA进行家系全外显子组测序(trio-WES),针对候选变异进行Sanger测序验证,并对先证者进行染色体核型分析,对其再孕母亲进行超高深度测序和羊水产前诊断。结果先证者表现为特殊面容、通贯掌、精神发育迟滞及智力异常。基因检测提示其携带TCF4基因c.1762C>T(p.Arg588Cys)杂合变异,其父母均为野生型。该变异既往未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评估为可能致病。超高深度测序提示先证者母亲该位点的变异率为2.63%,提示存在低比例嵌合。羊水产前诊断结果提示胎儿未携带同样的致病变异。结论先证者TCF4基因c.1762C>T杂合变异可能是其遗传学病因,其致病变异可能源于母亲的低比例嵌合变异。

2例DGUOK基因相关线粒体DNA耗竭综合征的临床及基因变异特征

目的 探讨2例线粒体DNA耗竭综合征(MDS)患儿的临床特征与基因变异特点。方法 回顾性分析2例肝脑型MDS患儿的临床资料及基因检测结果,并进行相关文献复习。结果 先证者1为2日龄男婴,临床表现为严重代谢性酸中毒,肝功能异常及脑白质病变等。全外显子测序提示DGUOK基因存在c.534G>A(p.T178X)纯合无义变异,产生含有178个氨基酸的截短蛋白。Sanger测序验证其父母和姐姐均携带该位点杂合变异。先证者2为1日龄男婴,主要临床表现为黄疸,肝功能受损。全外显子测序提示DGUOK基因存在c.313C>T(p.R105X)纯合变异,生成含有105个氨基酸的截短蛋白,变异遗传自父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南,2例变异均评估为致病性(PVS1+PM2+PM3)。结论 DGUOK基因的纯合变异可能是导致本文报道2例患儿发病的遗传学病因,拓展了DGUOK基因变异谱。

线粒体ATP合酶抑制因子1在线粒体稳态中的调节作用

线粒体作为细胞的重要能量来源,其数量、质量及功能的稳定对维持细胞的正常活动至关重要,且其稳态的调节依赖于线粒体质量控制系统(包括线粒体自噬、线粒体融合/分裂及线粒体生物合成等)。线粒体蛋白ATP合酶抑制因子1(ATP synthase inhibitor 1,IF1)是线粒体基质中抑制F1FoATP酶/合酶活性的天然小分子蛋白质。在细胞缺氧缺血等特殊生理情况下,IF1通过改变自身的聚合状态,抑制F1FoATP酶水解ATP的活性,从而抑制细胞内的ATP被过度水解。最近的研究证实,IF1的抑制作用是双向的,其即可抑制F1FoATP酶活性,又可抑制F1FoATP合酶活性。因此,IF1可通过靶向F1FoATP酶/合酶活性及相关信号通路,参与调节线粒体质量,维持线粒体稳态。该文综述IF1在线粒体质量控制中的相关调节机制,包括IF1维持线粒体氧化还原平衡、IF1介导线粒体自噬、IF1促进线粒体融合/分裂三条通路,以及三者之间相互作用的关系,为探索IF1在相关疾病的发生、发展及治疗中的作用提供理论参考。