基于抗炎活性的桂枝茯苓胶囊抗痛经作用机制研究

目的:探讨桂枝茯苓(GZFL)胶囊中原型成分的药效,并研究GZFL胶囊治疗原发性痛经的作用机制。方法:建立大鼠急性痛经模型并分别灌胃给予GZFL胶囊内容物、苦杏仁苷(AMY)、肉桂酸(CA)、没食子酸(GA)、丹皮酚(PA)以及芍药苷(PAE),通过测定其对疼痛抑制、子宫内膜增生抑制以及相关因子生成抑制的效果,研究GZFL胶囊原型成分的药效。由于原发性痛经与炎症反应机理相类似,均由炎症因子介导发生,因此结合大鼠急性痛经模型的结果,使用大鼠足趾肿胀模型,通过测定GZFL胶囊对肿胀抑制程度以及对相关炎症因子生成的抑制作用,判断其是否通过抑制相关炎症因子的生成而发挥治疗痛经的作用。结果:在大鼠急性痛经模型中,GZFL胶囊中原型成分PA表现出明显的抑制疼痛、抑制子宫内膜增生、促进超氧化物歧化酶(SOD)、NO、丙二醛(MDA)水平正常化的作用,结果与模型组相比具有统计学差异(P<0.05);PAE存在与PA相似的作用,但是效果相对较弱。在大鼠足趾肿胀模型中,PA表现出明显的抑制肿胀与抑制相关炎症因子生成的作用(P<0.05)。结论:GZFL胶囊可能通过抑制炎症介质的表达,发挥其治疗原发性痛经的作用,且该作用可能主要通过PA发挥。

凋亡抑制蛋白抑制剂治疗慢性乙型肝炎应用的研究进展

乙型肝炎病毒(HBV)在机体内的持续复制增殖以及机体自身免疫系统的异常是引起乙肝慢性化的2个主要因素。以往治疗慢性乙肝(CHB)药物的机制主要包括直接抑制HBV-DNA复制,如恩替卡韦和阿德福韦酯等;诱导细胞抗病毒蛋白的产生,如干扰素-α等;免疫调节,如干扰素-α、免疫增强剂和免疫抑制剂等。然而上述治疗方法并不能治愈CHB。凋亡抑制蛋白(IAP)是一种重要的细胞凋亡调节因子,IAP抑制剂被证实可用于抗肿瘤治疗。近期有实验表明,IAP家族中的一类,细胞凋亡抑制蛋白(c IAP),其抑制剂在治疗CHB中能发挥很好的疗效,其机制可能是c IAP抑制剂能通过促进感染HBV的肝细胞凋亡而起到清除体内HBV的作用。与以往用于CHB治疗的药物抑制HBV-DNA的复制不同,c IAP抑制剂能将机体中的HBV清除,降低体内HBV载量,有望治愈CHB,改善患者的预后。c IAP抑制剂有望成为一种新型有效的治疗CHB的药物。

Combretastatin A4及其磷酸酯二钠在大鼠体内的药代动力学比较研究

目的:采用LC-MS/MS技术比较研究Combretastatin(CA4)及其磷酸酯二钠(CA4P)前药分别给药于SD大鼠后的药代动力学差异。方法:12只SD大鼠禁食后分别单次尾静脉给予50mg/kg CA4P或36mg/kg CA4(等摩尔量),采集不同时间点血样,采用LC-MS/MS方法进行血样药物浓度测定,求算相应的药代动力学参数,并建立CA4P-CA4转化的药动学模型。结果:大鼠单剂量i.v.50mg/kg CA4P或36mg/kg CA4后,CA4P和CA4血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC0-∞分别为(27126±4142)、(7751±801)、(5037±1433)ng·h·mL-1,消除半衰期t1/2分别为(0.85±0.35)、(1.27±0.33)和(0.95±0.65)h。CA4P和CA4在SD大鼠体内药动学行为均无性别差异。结论:大鼠单剂量i.v.50mg/kg CA4P后,CA4P在体内迅速转化为CA4,相比于直接i.v.36mg/kg CA4,CA4在体内的暴露量(AUC0-∞)显著性提高(P<0.05),消除半衰期t1/2也有所增加,为前药CA4P的药代动力学优势。

高效液相色谱-串联质谱法测定犬血浆中的普瑞巴林及在药代动力学中的应用

目的：建立并验证一种测定犬血浆中普瑞巴林浓度的高效、灵敏、快速的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）检测方法,并应用于Beagle犬单次口服给予普瑞巴林胶囊后体内的药代动力学研究。方法：犬血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,使用Agilent ZORBAX-C18（2.1 mm×150 mm,3.5μm）色谱柱,以含0.1%甲酸的水和甲醇作为流动相进行梯度洗脱。采用电喷雾离子源（ESI）正离子模式下多反应监测模式（MRM）分析测定,普瑞巴林及非那西汀的离子对分别为[M＋H]＋m/z 160.4→83.3和[M＋H]＋m/z 180.3→110.2。6只Beagle犬口服给予150 mg普瑞巴林胶囊后采集不同时间点血样,用建立的LC-MS/MS分析方法进行测定。结果：普瑞巴林在30~10 000 ng/m L范围内线性良好（r=0.999 5）,提取回收率为101.2%~102.9%,批内与批间精密度符合生物样品的分析要求。Beagle犬口服给予150 mg普瑞巴林胶囊后,Cmax为（25 637.5±2 571.8）ng/m L,Tmax为（1.0±0.5）h,t1/2为（4.4±0.6）h,MRT为（6.7±0.7）h。结论：此方法成功地应用于单次口服给予Beagle犬150 mg普瑞巴林胶囊的药代动力学研究。

桂枝茯苓胶囊药理作用与临床应用研究进展

桂枝茯苓胶囊是由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁5味中药通过现代化技术精制而成的复方中药制剂。现代药理学研究表明,桂枝茯苓胶囊具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、调节平滑肌、调节内分泌、提高免疫力等药理作用,在临床上用于治疗子宫肌瘤、盆腔炎、痛经、子宫内膜异位症等妇科疾病,也能够用于治疗精索静脉曲张、前列腺增生等男性疾病,对脑卒中、颈动脉粥样硬化等具有一定的疗效。目前桂枝茯苓胶囊就原发性痛经的治疗在美国进行II期临床试验已经结束。针对近年来桂枝茯苓胶囊的药理作用以及临床应用方面的研究进展进行了系统的梳理与阐述,为其进一步的开发和应用提供了参考依据。

体外代谢在新药早期评价中的应用与发展

药物代谢研究与新药研发中的诸多环节密不可分,包括候选化合物的设计与先导化合物的筛选等。药物代谢研究一般分为体内代谢研究与体外代谢研究。与体内代谢研究相比,体外代谢研究可直接观察候选化合物与受试靶点的选择性作用,不需要消耗大量的样品和实验动物,操作快速简便,适用于代谢信息不明确的候选化合物进行高通量筛选。目前,体外代谢研究已被广泛应用于新药的早期代谢评价中,主要涉及代谢稳定性、代谢酶亚型鉴定以及代谢性相互作用等。本文就体外代谢研究在上述三方面的具体应用进行归纳总结,为中国创新药物实施"早期评价、早期淘汰"的研究策略提供参考。

沃诺拉赞在急性肝损伤模型大鼠与正常大鼠体内药代动力学比较研究

肝脏疾病目前已成为我国高发性疾病之一,胃肠道出血是肝脏疾病常见的并发症之一,现临床常用质子泵抑制剂类药物进行治疗。沃诺拉赞作为一种新型的质子泵抑制剂,可能可以替代目前常用的兰索拉唑作为临床有效抑制胃酸的药物。本实验主要探索并研究了沃诺拉赞在四氯化碳诱导的急性肝损伤大鼠血浆中的经时过程及其主要代谢物的生成情况。结果表明,在急性肝损伤大鼠体内,沃诺拉赞暴露量显著高于正常大鼠,代谢物生成速率降低,这可能是由于肝损伤影响了酶活性及转运体活性导致的。本研究为今后临床对肝脏疾病患者的用药调整提供了一定的理论依据。