Leber遗传性视神经萎缩病外显率的影响因素研究进展

Leber遗传性视神经萎缩病(Leber's Hereditary Optic Neuropathy,LHON)的发生是由于视网膜神经节细胞死亡进而导致视神经萎缩,表现为急性或亚急性双眼视力下降,是目前研究最为广泛的由线粒体基因突变引起的母系遗传病之一。超过90%的LHON是由线粒体基因组的3个原发致病突变之一所致,即G11778A、T14484C和G3460A。LHON临床表型不同,外显率的不同以及发病率的性别差异都提示可能存在其他相关基因(核基因和线粒体基因组)在其发挥着重要作用。本文主要对近二十年来该病的分子遗传学,特别是可能的外显率影响因素的研究进展作一阐述,为该病预防与临床治疗提供参考。

眼白化病与眼皮肤白化病患者的基因型与临床特征分析

目的 分析中国人携带白化病相关致病基因变异患者的基因变异特点和临床特征,比较眼白化病(ocular albinism 1,OA1)和眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism,OCA)患者的临床表现。设计回顾性病例系列。研究对象北京同仁医院携带白化病相关基因致病变异的白化病患者32例(来自28个家系)。方法对患者进行详细眼科检查,包括最佳矫正视力(best-corrected visual acuity,BCVA)、眼前节照相、彩色眼底照相及相干光断层扫描(optical coherence tomography,OCT),并记录患者皮肤和毛发色素情况。采集先证者、直系亲属及家系患病成员外周静脉血,提取DNA,通过一代测序、目标区域捕获测序、实时定量PCR确定致病基因变异,多种生物信息学分析软件预测变异致病性,并进行家系共分离验证。主要指标致病基因变异、BCVA、眼球震颤、黄斑中心凹发育不全(foveal hypoplasia,FH)等级、眼部和皮肤毛发色素情况。结果32例患者中,共检出7个基因(GPR143、OCA2、TYR、LRMDA、HPS1、HPS6和SLC45A2)的33种变异,其中8种为新变异。携带GPR143基因变异OA1患者18例,携带其他6个基因变异OCA患者14例。这些患者均有不同程度视力下降、眼底色素减退和FH。除2例患者其余均有先天性眼球震颤。OA1患者虹膜颜色偏深,眼底色素减退以1~2级为主,均无皮肤毛发色素减退;OCA患者虹膜和眼底色素表现多样,大部分有不同程度的皮肤毛发色素减退,综合征型OCA患者还伴有血液或免疫系统异常。2例无眼球震颤的患者视力损伤及FH均较轻。OA1患者与OCA患者间虹膜和眼底色素存在显著差异。结论本研究初步描述了中国白化病患者的致病基因构成并拓展了各致病基因变异谱,发现OA1患者虹膜色素减退程度轻,OCA患者眼部和全身色素表现变异大,无明显基因型表型关系,基因检测对于不典型患者的明确诊断至关重要。

首诊为Usher综合征的轻型Zellweger谱系障碍1例

患儿女性,5岁,因“夜盲、听力差1年”就诊,因视网膜色素变性合并感音神经性耳聋,首诊为Usher综合征。目标区域捕获测序分析发现患儿携带Zellweger谱系障碍致病基因PEX1复合杂合变异c.5G>A,p.W2*/c.3022C>T,p.P1008S。后期随访发现患儿恒牙釉质发育不良,指甲白斑,过氧化物酶体功能生化异常,诊断为轻型Zellweger谱系障碍。

人视网膜色素上皮细胞替代疗法治疗视网膜退行性疾病

视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞替代疗法是治疗视网膜退行性病变的潜在方法。在眼部进行RPE细胞替代治疗有独特优势。替代用RPE细胞可源于干细胞和体细胞。前者包括胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESC)-RPE及诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)-RPE;后者分为成年人来源(自体或异体)及胎儿来源(Fetal-RPE)。RPE细胞替代治疗的临床研究尚处于早期阶段。目前人ESC-RPE细胞、人iPSC-RPE细胞、人Fetal-RPE细胞治疗视网膜退行性疾病均处于临床前研究及临床研究阶段。临床试验结果显示部分患者视功能改善。但ESC-RPE及Fetal-RPE均无法避免免疫排斥反应,使用免疫抑制剂的并发症亦值得关注,移植细胞能否长期存活尚需进一步观察。iPSC诱导方案、ESC及iPSC分化为RPE细胞的方法也未形成统一、规范的指南,合理的治疗时间窗、细胞植片制作及移植术的改良是保证效果的关键。(国际眼科纵览,2020,44:419-426)