帕金森病α突触核蛋白的研究现状及展望

帕金森病是人类中枢神经系统退行性疾病中第二常见疾病,累及特定中枢、周围和肠道神经系统,病程迁延进展且不可逆,通常发生于中老年人群,可长达数十年。临床医师识别运动症状相对容易,如非对称性运动减少、齿轮样肌强直、静止性震颤和姿势不稳等,而对其早期非运动性前驱症状进行准确解释和鉴别诊断仍很困难。

突变雄激素受体第651位丝氨酸磷酸化对致病蛋白功能的影响

目的定点改变突变雄激素受体(AR)的第651位丝氨酸,建立脊髓延髓肌肉萎缩症细胞模型,探究该位点不同磷酸化状况对致病AR蛋白核转位的影响。方法体外培养小鼠神经母细胞瘤Neuro 2a细胞系,以AR-65Q质粒作为模板,将AR-65Q第651位丝氨酸分别定点突变为丙氨酸和天冬氨酸,构建AR-65Q的去磷酸化S651A质粒和拟磷酸化S651D质粒,以及带绿色荧光蛋白的重组质粒EGFP AR-65Q、EGFP AR S651A和EGFP AR S651D。将上述质粒测序鉴定后转入细胞系,应用激光共聚焦显微镜观察不同磷酸化状况致病AR蛋白在胞内的分布,采用实时定量PCR验证磷酸化对致病AR m RNA水平的影响,用Western blot分析验证致病AR蛋白的胞质胞核分布情况以及稳定性。结果 (1)以AR-65Q质粒构建的致病AR蛋白第651位丝氨酸拟磷酸化AR S651D质粒和去磷酸化AR S651A质粒,相应的EGFP AR-65Q、EGFP AR S651D和EGFP AR S651A质粒测序正确;(2)第651位丝氨酸磷酸化可使致病AR蛋白在细胞核的聚集减少(P<0.05);(3)致病AR蛋白第651位丝氨酸磷酸化不影响致病AR m RNA表达水平(P>0.05)和蛋白表达水平(P>0.05)。结论致病AR蛋白第651位丝氨酸的磷酸化可以减少致病AR蛋白在细胞核内聚集,调控该位点磷酸化有望成为治疗脊髓延髓肌肉萎缩症的药物新靶点。

γ分泌酶研究新进展:γ分泌酶激活蛋白

β淀粉样蛋白(Aβ)聚集是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一,γ分泌酶对Aβ形成起关键作用,但γ分泌酶存在多种底物蛋白,目前多种在研究的γ分泌酶抑制剂临床试验均因同时抑制其他底物蛋白而产生严重不良反应被终止。γ分泌酶激活蛋白(GSAP)可激活γ分泌酶特异性裂解产生Aβ,因此通过抑制GSAP,可选择性减少Aβ,而不影响其他蛋白裂解,有望成为AD的治疗靶点。文中就γ分泌酶激活蛋白生物特性、作用机制及调控因子等进行综述。