异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的现状及展望

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是根治恶性血液病的有效手段,在全球范围内广泛应用。近20年allo-HSCT蓬勃发展,移植数量逐年增加,移植方案不断优化,移植疗效和安全性不断提高。该文介绍allo-HSCT治疗恶性血液病的现状并对未来可能的发展方向进行展望。

辛伐他汀选择性抑制慢性髓性白血病细胞增殖并诱导凋亡

目的 :探讨胆固醇合成限速酶 3 羟 3 甲基戊二酰辅酶A (3 hydroxy 3 methylglutarylcoenzymeA ,HMG CoA)还原酶抑制剂辛伐他汀对慢性髓性白血病 (chronicmyelogenousleukemia ,CML)细胞增殖和凋亡的影响。 方法 :正常骨髓和CML骨髓单个核细胞用 10mg·L-1辛伐他汀处理 2 4h后 ,接种于甲基纤维素培养体系中 ,分析粒单细胞集落刺激因子 (colongformingunit granulocytemacrophage,CFU GM)集落形成能力。同时 ,用流式细胞仪测定辛伐他汀处理 72h后正常骨髓和CML骨髓单个核细胞中亚二倍体细胞以及DNA末端标记阳性细胞作为细胞凋亡的指标。结果 :辛伐他汀可选择性抑制CML细胞增殖并诱导CML细胞凋亡 ,而对正常骨髓细胞无明显作用。结论 :CML骨髓细胞较正常骨髓细胞对辛伐他汀敏感 。

急性白血病的治疗进展

在过去的几十年中，急性白血病的治疗取得了较大的进展，急性髓性白血病（AML）的完全缓解率和长期生存率均有了较大的提高，尤其是由于诱导分化剂维甲酸、凋亡诱导剂砷剂以及缓解后蒽环类化疗药物的应用，使急性早幼粒细胞白血病（APL）的缓解率和长期生存率均有很大程度的提高。通过提高化疗强度和改进化疗药物的组合，急性淋巴细胞性白血病（ALL），尤其是儿童ALL的预后得到了明显的改善。造血干细胞的应用使白血病尤其是高危患者的预后得到了明显的改观。本文对各种急性白血病的治疗进展作一论述。

热疗促进HSP70表达对免疫效应细胞杀伤肿瘤的影响

目的: 探讨热疗通过促进乳腺癌药物敏感细胞株与多药耐药细胞株表达热休克蛋白 (HSP)70,提高免疫效应细胞对靶细胞的杀伤活性。为开展基于热疗的细胞免疫治疗提供实验依据。方法: 采用IFNγ、CD3单抗、IL 1和IL 2等细胞因子诱导并扩增免疫效应细胞。分别给予乳腺癌药物敏感株MCF7和耐受株MCF7 /ADR非致死温度热冲击 42℃ 1h,继续培养 4h, 24h, 48h后收获细胞,用流式细胞术检测靶细胞上HSP70的表达。用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定靶细胞增殖活性以及免疫效应细胞对靶细胞的杀伤活性。结果: HSP70在两种靶细胞上的表达有差异,加热前MCF7 /ADR细胞HSP70表达明显高于MCF7,加热后 4h,HSP70在MCF7 /ADR表达提高了 6倍,在MCF7表达提高了 22倍,超过了耐药株。药物敏感株MCF7增殖的热抑制率低于耐药株MCF7 /ADR。热冲击前免疫效应细胞对MCF7细胞的杀伤活性低于MCF7 /ADR细胞。热冲击后免疫效应细胞对MCF7的杀伤活性提高了 86. 23%,超过了对MCF7 /ADR的杀伤活性 (提高了 30. 32% )。结论: 热疗明显提高HSP70在乳腺癌药物敏感与耐受细胞系上的表达,增加了免疫效应细胞对这两种靶细胞的杀伤活性。HSP70在乳腺癌药物敏感与耐受细胞系上的差异性表达对免疫效应细胞的杀伤活性有影响。

HLA配型不合情况下造血干细胞移植的新方法

目的 :采用新方法进行非体外去除T细胞的人类白细胞抗原 (humanleukocyteantigen ,HLA)配型不合造血干细胞移植。方法 :5 8例血液恶性肿瘤患者 ,33例为高危或难治复发白血病 ,接受了至少一个HLA位点不合的家庭供者造血干细胞移植。移植物为经粒细胞集落刺激因子 (granulocyteclony stimulatingfactor ,G CSF)动员的骨髓以及外周血造血干细胞 ,而无需体外去除T细胞。移植物抗宿主病 (graft versus host disease,GVHD)预防采用环孢菌素A +霉酚酸酯 +短程甲氨喋呤方案。结果 :所有患者均获得持久、完全供者植入。 5 8例患者中发生Ⅱ度及以上急性GVHD 2 2例 (37.9% ) ,其中Ⅲ度和Ⅳ度急性GVHD分别为 2例和 1例 ,其严重程度与HLA不合程度无相关 ;4 2例可评估患者中 ,慢性GVHD为 2 6例 (6 1.9% ) ,广泛型和局限型分别为 11例和 15例。复发 9例 ,除 1例外均为复发、难治白血病患者。死亡 14例 ,其中 7例死于疾病复发 ,另 7例死于移植相关合并症 ,其中严重感染和间质性肺炎各 2例 ,巨细胞病毒性脑炎、病毒型肝炎和急性GVHD死亡各 1例。中位随访 10月 (2～ 37.5月 ) ,5 8例患者中 4 2例无病存活 (disease freesurvival,DFS) ,高危患者 2年DFS明显低于标危患者 ,分别为 6 3.2 %和 77.6 % (P =0 .0 4 )。DFS与供受?

236例原发性结外淋巴瘤临床和病理分析

本研究探讨原发性结外淋巴瘤(primary extranodal lymphoma,PENL)的临床和病理特征。回顾性分析北京大学第一医院2001年1月至2012年3月收治的经病理和免疫组织化学确诊的236例PENL的临床和病理特点。结果表明:①236例PENL病例占同期淋巴瘤的40.7%(236/580),中位年龄为55岁(16岁-91岁),男女性别比例为1.8∶1(153/83)。②PENL的首发部位常见于胃肠道、鼻腔、扁桃体、纵隔、皮肤、脾、睾丸、骨及软组织、中枢神经系统,其所占比例依次为30.1%(71/236)、10.6%(25/236)、8.9%(21/236)、5.9%(14/236)、5.1%(12/236)、4.7%(11/236)、4.2%(10/236)、4.2%(10/236)、3.0%(7/236)。③PENL的首发症状多无特异性;体征多为原发器官的肿大或局部肿块形成,在本研究中此体征占66.9%(158/236)。④按照2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类,胃肠道PENL病理类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤常见,鼻腔PENL病理类型以结外NK/T细胞淋巴瘤常见,扁桃体、睾丸、中枢神经系统PENL病理类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤常见。结论:原发性结外淋巴瘤并不少见,出现原发器官的肿大或局部肿块形成时,应警惕原发性结外淋巴瘤,重视病理组织学检查。

重组人血小板生成素治疗46例新诊断的免疫性血小板减少症成人患者的临床观察

目的:评价重组人血小板生成素(rh TPO)对新诊断免疫性血小板减少症(ITP)成人患者的疗效和安全性。方法:对2013年8月至2015年8月期间收治的96例新诊断ITP成人患者的临床资料进行回顾性分析。96例患者分为rh TPO组(46例)和对照组(50例)。rh TPO组皮下注射rhTPO 300 U/(kg·d),疗程14 d;对照组接受标准剂量糖皮质激素治疗,疗程4周;比较两组的疗效及不良反应。结果:与对照组相比,rh TPO组完全反应(CR)率显著增高(56.5%vs 34.0%)(P=0.03),获CR的患者血小板(Plt)达到100×10~9/L时间明显缩短[10(5-14)vs 14(6-26)d,P<0.01],且不良反应发生率显著降低(4.4%vs 82.0%)(P<0.01);然而,停用rh TPO后Plt数逐渐下降。患者的性别、年龄及是否有HP感染等均与rh TPO的疗效无关(P>0.10),但治疗前Plt水平过低(≤10×10~9/L)时,rh TPO治疗后能够达CR的患者比例较治疗前Plt>10×10~9/L时呈现出降低趋势(38.9%vs 67.9%)(P=0.06)。结论:rh TPO治疗新诊断ITP患者具有较好的疗效和安全性,但长期疗效有待进一步提高。

造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染危险因素和疗效分析

目的 :了解造血干细胞移植 (hematopoieticstemcelltransplantation ,HSCT)后巨细胞病毒 (Cy tomegalovirus,CMV)感染的发生率、相关危险因素及抗病毒药物疗效。 方法 :选择 1 998年 1月至 2 0 0 0年 1 2月在我所行HSCT的 2 0 2例患者进行回顾性分析。移植前预处理采用化疗联合全身照射或马利兰联合环磷酰胺方案。多数异基因HSCT移植后移植物抗宿主病 (graft versushostdisease,GVHD)预防采用环孢菌素A联合短程甲氨喋呤。CMV感染预防采用更昔洛韦 (ganciclovir,DHPG) 1 0mg·kg-1 ·d-1 ,分两次静点 ,移植前第 9天至移植前第 2天连续 8d。移植后应用多聚酶链反应 (PCR)定期进行病毒DNA监测 ,CMV阳性或发生CMV病的患者应用DH PG或 /和膦甲酸钠或联合这两种制剂进行治疗。结果 :HSCT后CMV活动性感染率为 35 .6 % (72 /2 0 2 ) ;间质性肺炎最常见占感染人数的 4 4 .4 % (32 /72 ) ,单纯病毒血症占 33.3% (2 4 /72 ) ,CMV肠炎占 1 3.9% (1 0 /72 )。感染的高峰时间为移植后第 6 0～ 90天。DHPG或 /和膦甲酸钠治疗的总有效率约为 6 0 %。经单因素分析证明异基因HSCT ,急、慢GVHD是HSCT后CMV感染的重要危险因素 ,而年龄、性别、疾病种类、移植前CMV血清学状态、预处理方案与CMV感染无显著相关性。结论 :CMV感?

101例原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤临床及预后分析

本研究旨在探讨原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤(primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma,PGI-NHL)的临床特征及预后生存因素。对本院15年来收治的101例原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤病例资料进行回顾性分析,结果显示:101例PGI-NHL病例占同期NHL的14.49%,其中男性64例,女性37例,男∶女=1.73∶1,中位发病年龄61(18-87)岁;发病部位:胃部59例(58.42%),肠道40例(39.60%),胃肠道多部位2例(1.98%);弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)67例(66.34%)、黏膜相关组织(MALT)淋巴瘤18例(17.82%)、套细胞淋巴瘤(MCL)4例(3.96%)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)8例(7.92%)、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤2例(1.98%)、滤泡细胞淋巴瘤(FLL)1例(0.99%)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)1例(0.99%)。在101例患者中可随访89例(存活49例,死亡40例),中位生存时间29(1-173)个月。89例患者的3年总生存率(OS)为58.4%,5年为52.6%;单因素分析显示,性别(P=0.004)、病变部位(P=0.002)、病变大小(P=0.011)、胃肠道淋巴瘤Lugano分期(P=0.003)、IPI评分(P=0.000)、病理细胞表型(P=0.000)、病理类型(P=0.006)等因素在不同亚组OS差异有统计学意义。多因素分析显示,影响OS的独立危险因素为胃肠道淋巴瘤Lugano分期、IPI评分和病理类型。结论:胃肠道淋巴瘤Lugano分期、IPI评分和病理类型是影响总生存的独立危险因素。

不同病理类型淋巴瘤骨髓侵犯的发生率

目的:分析不同病理类型淋巴瘤骨髓侵犯(BMI)的发生率。方法:回顾性分析我院2000年10月-2016年9月经组织病理确诊的702例淋巴瘤患者的骨髓检查结果。以骨髓穿刺涂片、骨髓活检、流式细胞术及^(18)F-FDG PET/CT中任何一项检查方法阳性即判定为淋巴瘤骨髓侵犯。结果:非霍奇金淋巴瘤(NHL)骨髓侵犯发生率明显高于霍奇金淋巴瘤(HL)[32.6%(201/616)vs 15%(13/86)](P<0.05)。NHL中B细胞淋巴瘤骨髓侵犯发生率明显高于T细胞淋巴瘤[37.0%(159/430)vs 22.6%(42/186)](P<0.05)。按不同病理类型分析,套细胞淋巴瘤骨髓侵犯发生率为88%(22/25),滤泡性淋巴瘤骨髓侵犯发生率为38.5%(15/39),弥漫大B细胞淋巴瘤骨髓侵犯发生率为21.8%(56/257),肝脾T细胞淋巴瘤骨髓侵犯发生率为100%(5/5)。结论:不同病理类型淋巴瘤骨髓侵犯发生率差异较大。对初诊淋巴瘤患者进行骨髓评价对淋巴瘤的分期具有重要意义。

100例异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病的发生及其对患者复发和生存的影响

本研究探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的危险因素及其与预后的关系。对我院100例行allo-HSCT患者的临床资料进行了总结,对aGVHD、cGVHD的发生率和危险因素及其对复发和生存的影响进行了分析。结果表明:31例患者发生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD,累积发生率为34.4%;14例发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD,累积发生率为17.7%。HLA相合程度与aGVHD的发生无显著相关性(p>0.05)。曾发生的Ⅱ-Ⅳ度aGVHD是发生cGVHD的危险因素(HR=2.303,p=0.088),女性因素为保护性因素(HR=0.401,p=0.055)。发生cGVHD者复发率较低。发生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD为影响总生存率(OS)的危险因素(p<0.05),重度(Ⅲ-Ⅳ)aGVHD患者的死亡率极高(81.0%),与0-Ⅰ度患者的死亡率(35.7%)相比有显著性差异(p=0.000)。结论:GVHD和移植物抗肿瘤效应(GVL)尚不能分离,但GVL的益处可能被GVHD相关死亡因素抵消,因此需积极防治重度aGVHD。局限型cGVHD可能是长期生存的有益因素。

异基因造血干细胞移植治疗急性髓系白血病的临床分析

目的:分析异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗急性髓系白血病(AML)患者的生存与复发危险因素,并探讨AML复发后的治疗选择。方法:对2009年1月至2018年12月于本中心行allo-HSCT术后处于完全缓解(CR)期的180例AML患者进行回顾性分析,应用COX比例风险模型进行单因素和多因素分析,探讨影响移植后生存及复发的危险因素。结果:180例患者中,134例(74.4%)存活,46例(25.6%)死亡,40例(22.2%)复发。移植后5年总生存(OS)率、无事件生存(EFS)率、累积复发率分别为74.3%、42.5%和25.0%。AML危险分层为高危组、伴高危细胞遗传学、移植前为CR2期以及未发生慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是影响移植后OS的独立危险因素;移植前为CR2期、AML危险分层高危组是影响移植后EFS的独立危险因素;AML危险分层高危组、单疗程诱导治疗后微小残留病MRD+、伴高危细胞遗传学、未发生cGvHD是影响移植后复发的独立危险因素。移植后应用去甲基化药物(HMA)辅以G-CSF动员的供者淋巴细胞输注(DLI)维持治疗可提高移植后复发患者的总生存率,2年OS率为62.5%。结论:allo-HSCT可大大提高AML患者的生存率,但移植后复发仍为影响生存的主要因素之一。应用HMA联合DLI维持治疗可能成为治疗移植后复发患者新的有效方法。

地西他滨治疗移植后复发MDS/AML及高危AML患者的临床疗效分析

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)患者应用含地西他滨的化疗方案缓解后继续维持治疗的效果及高危AML在allo-HSCT后进行预防性输注地西他滨的疗效。方法:对2016年11月至2018年5月于本院行allo-HSCT术后的10例MDS/AML患者进行回顾性分析,包括AML 4例,MDS 2例,MDS转化的AML(t-AML)4例。10例患者中移植后复发8例,高危AML移植后应用地西他滨预防2例。复发组患者应用地西他滨+化疗达完全缓解(CR)后,继续应用地西他滨维持治疗;预防组患者在移植后30至45 d、无移植物抗宿主病(GVHD)前提下,给予预防性地西他滨输注。8例患者辅以G-CSF动员的供者淋巴细胞输注(DLI)。地西他滨维持治疗及预防性输注的剂量为5 mg/m2×(7-10)d,每4-6周为1个疗程,共3-7个疗程。结果:随访至2018年11月30日,10例患者中7例无病存活,平均生存期为15.5±1.9个月,1年总生存(OS)率为64.0%。10例患者中发生急性GVHD及慢性GVHD者分别为6例和4例。结论:应用地西他滨+DLI治疗allo-HSCT后复发MDS/AML及高危AML患者在allo-HSCT后预防应用地西他滨,可延长无病生存期,降低复发率,为患者获得长期生存提供可能。

达沙替尼联合化疗序贯异基因造血干细胞移植治疗Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的临床分析

目的:观察第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼联合化疗并序贯异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph^+ALL)患者的临床疗效、治疗相关副反应及长期生存情况。方法:选取2012年1月至2018年9月于北京大学第一医院确诊为Ph^+ALL,并应用达沙替尼联合化疗及序贯allo-HSCT治疗的19例患者,收集病历资料并进行相关数据统计分析。结果:19例患者中,男性10例,女性9例,中位年龄29(3-48)岁。P190阳性14例,P210阳性5例,3例为复杂染色体核型,3例合并脑膜白血病。化疗方案采用VDCLP方案诱导化疗,缓解后应用HD-MTX及MAE等方案巩固强化治疗。11例(57.9%)诱导化疗开始时即加用达沙替尼,3例(15.8%)因粒缺或感染于诱导缓解后加用,5例(26.3%)由伊马替尼更换为达沙替尼。3例出现副反应,分别表现为皮疹、浮肿、恶心。诱导治疗4周100%患者达形态学缓解;7例(63.6%)达主要分子学缓解(MMR),移植前17例(89.5%)达MMR,15例(78.9%)达完全分子学缓解(CMR)。所有患者均接受亲缘骨髓及外周血造血干细胞移植,中位白细胞及血小板植活时间分别为移植后12、14 d,aGVHD发生率为42.1%,cGVHD发生率为57.9%。移植后,13例患者恢复使用达沙替尼,7例因严重头痛、剧烈呕吐或浆膜腔积液停药,6例持续使用至移植后1年。中位随访42个月(10-72月),3年及5年总生存(OS)率均为94.4%,3年及5年非复发生存(RFS)率分别为81.9%及71.6%。结论:一线选用第二代TKI达沙替尼联合化疗并序贯allo-HSCT治疗Ph^+ALL有效性高,患者临床耐受性良好,患者长期生存可能优于第一代TKI治疗。

造血干细胞移植供者TNF-α基因多态性在GVHD中的频率分析

探讨供者肿瘤坏死因子α(TNF α)基因多态性在重度急性移植物抗宿主病 (aGVHD)和广泛型慢性移植物抗宿主病 (cGVHD)中的作用。本研究应用变性高效液相色谱结合DNA测序检测了TNF α 30 8和TNF α 2 38基因在重度aGVHD和广泛型cGVHD的分布。结果表明 ,2 1例Ⅲ度 /Ⅳ度aGVHD病人中有 8例呈现TNF α 30 8(G/A)阳性 ,而2 8例 0度 /Ⅰ度aGVHD病人中仅 1例呈现TNF α 30 8(G/A)阳性 ,提示TNF α 30 8(G/A)在Ⅲ度 /Ⅳ度aGVHD中的频率明显高于 0度 /Ⅰ度aGVHD的病人 (P <0 .0 1)。在 2 3例广泛性cGVHD病人中有 7例呈现TNF α 30 8(G/A)阳性 ,而17例未发生cGVHD的病人中仅 1例呈现TNF α 30 8(G/A)阳性 ,提示TNF α 30 8(G/A)在广泛性cGVHD中的频率高于未发生cGVHD的病人 (P <0 .0 5 )。在 2 1例Ⅲ度 /Ⅳ度aGVHD和 2 8例 0度 /Ⅰ度aGVHD及 2 3例广泛性cGVHD及17例未发生cGVHD的病人中均有 1例呈现TNF α 2 38(G/A)阳性 ,提示TNF α 2 38(G/A)在上述各组病人间的频率无明显差异。结论 :TNF α 30 8(G/A)阳性与Ⅲ度

29例原发纵隔大B细胞淋巴瘤临床特征及长期随访结果

本研究旨在探讨原发纵隔大B细胞淋巴瘤的临床特点、病理特征、治疗方法及预后因素。回顾性总结2000年1月至2013年11月我院收治的29例原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PM LBCL)的临床资料并进行相关数据分析。结果表明,29例病理确诊为PMLBCL患者,中位年龄32岁,临床表现以纵隔巨块(72.4%)、上腔静脉综合征(51.7%)、呼吸困难(62.1%)、浆膜腔积液(48.3%)多见,其中62.1%存在结外侵犯,62.1%合并胸腔外受累。按照Ann-Arbor分期,16例(55.1%)为Ⅰ-Ⅱ期、13例(44.9%)为Ⅲ-Ⅳ期,12例(41.4%)合并B组症状。在本组29例患者中2例失访,中位随访29月,余27例患者中17例完全缓解,5例部分缓解,1例复发,4例死亡,死亡原因均为疾病进展,中位生存时间为29月,5年总生存率(OS)达85.2%,其中RCHOEP方案化疗组5年总生存率为94.4%,CHOEP方案化疗组5年总生存率为75%。8例行自体造血干细胞移植及1例行异基因造血干细胞移植患者随访至今均为持续CR。单因素分析显示,白蛋白和LDH水平升高,超过2倍正常上限,初治疗效、IPI评分具有预后参考意义,但多因素分析显示均非独立预后因素。结论:原发纵隔大B细胞淋巴瘤具有独特的临床特征,RCHOEP化疗方案初步效果肯定,值得进一步扩大病例探索。