新型免疫抑制剂落新妇苷C-5位糖苷衍生物的合成研究

落新妇苷具有选择性免疫抑制活性,基于前药原理在落新妇苷母核上引入D-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖和D-阿拉伯糖四种天然单糖,以增加其水溶性,提高生物利用度。首先以落新妇苷为起始原料,4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化乙酰化反应制备C-5位羟基中间体(TR-B1),其次三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)催化三氯乙酰亚胺酸酯糖基供体与TR-B1进行糖苷化反应,甲醇钠脱保护基制备目标化合物TR-B3-GA、TR-B3-GL、TR-B3-MA和TR-B3-Ab。溶解性实验表明目标化合物极性显著增强,水溶性从原料(AB)的微溶提高到极易溶解。

靶向iNOS的雷公藤甲素氨基酸前药的合成

雷公藤甲素(TL)是从卫矛科雷公藤中提取的环氧二萜内酯,具有显著的抗炎和免疫抑制活性,但TL本身毒性较大、水溶性差、治疗窗窄,极大地限制其在临床上的应用。以炎症部位过度表达的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)为靶点,在TL结构中引入iNOS底物及其类似物设计合成系列雷公藤甲素氨基酸前药,提高其水溶性和靶向性。雷公藤甲素氨基酸前药的化学合成以TL为原料,首先与琥珀酸酐缩合得到雷公藤甲素琥珀酸酯(TR),然后在HATU/DIPEA缩合体系下与未保护ω-NH 2的氨基酸一锅法合成9个目标化合物(TR-1~TR-9),其结构经^1H-NMR,^13C-NMR和HRMS(ESI)确证。雷公藤甲素氨基酸前药的HPLC归一化含量和稳定性均满足后续的生物活性实验要求,有利于该类新药筛选的顺利实施。

选择性肝孤儿受体激动剂5α,6α-环氧胆甾醇前药的合成

以选择性肝孤儿受体(LXR α)激动剂5 α,6 α-环氧胆甾醇( 2a )为先导化合物设计并合成其高生物利用度前药.以胆固醇为起始原料,3-氯过氧苯甲酸( m -CPBA)为氧化剂合成2a ,再对2a 进行酯化、糖苷化反应,分别得到2a 酯化衍生物2a-1、2a-2、2a-3 ,以及糖苷化衍生物2s-1、2s-2、2s-3;对反应条件进行了初步的优化,目标化合物的化学结构经1 HNMR、13C NMR和MS确证.

基于响应面法的土茯苓中落新妇苷提取工艺研究

以土茯苓为原料,采用超声法提取土茯苓中的落新妇苷,利用高效液相色谱法对提取液中的落新妇苷进行定量测定.在单因素实验的基础上,采用BOX-Behnken响应面法考察乙醇浓度、料液比和超声时间对土茯苓提取液中落新妇苷含量的影响,以此确定从土茯苓中提取落新妇苷的优化工艺.优化结果表明,当乙醇浓度为67.7%,提取时间为87.5min,料液比为1∶10.3(g∶mL)时,土茯苓提取液中的落新妇苷含量的预测值为0.0621mg/mL.验证实验结果显示,预测值与实测值之间的平均偏差为2.0%,说明实验所建立的数学模型具有良好的预测性.最终确定土茯苓中落新妇苷提取工艺为:提取时间为90min,乙醇浓度为70%,料液比为1∶10(g∶mL),实验测定土茯苓提取液中落新妇苷平均含量为0.0611mg/mL.

索利那新及其光学异构体杂质的合成

琥珀酸索利那新是选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂,目前已经载入《欧洲药典(9.0版)》,并规定3种光学异构体杂质(杂质F、杂质G、杂质H)均不超过0.15%.以N-苯甲酰基-β-苯乙胺为起始原料,Bischler-Napieralski环合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉,Na BH4还原制备外消旋体(R,S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,D/L-酒石酸拆分出R和S异构体,4步反应制备(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉总收率34.6%;另外,以奎宁环酮盐酸盐为原料经Na BH4还原、乙酰化、酒石酸拆分制备(R)-3-奎宁环醇和(S)-3-奎宁环醇,5步反应制备(R)-3-奎宁环醇的总收率17.8%;最后,以二(对硝基苯)碳酸酯为缩合剂在室温下合成索利那新及其3个光学异构体,以(R)-3-奎宁环醇为起始物计算合成索利那新的反应收率为91.0%,目标化合物经1H-NMR、13C-NMR进行确认.