胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略

胃癌是一种发病率高且预后较差的消化道恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2(HER2)与胃癌的发生和发展密切相关,也作为重要的治疗靶点而被各大临床指南推荐。近年来,新一代抗体偶联药物(ADC)通过特定的连接子将靶向HER2的特异性抗体和高杀伤性的细胞毒药物偶联起来,通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤细胞并将其杀死,该独特作用机制已在多种实体肿瘤中展示出优异的临床疗效。其中,德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗已获得批准,并应用于HER2阳性的晚期胃癌患者的临床治疗。为帮助临床医生更好的认识和应用ADC药物,本文对当前胃癌领域ADC药物的常见不良反应谱进行梳理,并探讨其发生机制与临床管理策略,旨在惠及更多胃癌患者。

免疫检查点抑制剂介导的肝毒性的研究进展

10余年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用在肿瘤治疗中取得了瞩目成就。然而,随着ICIs使用的增多和适应证的扩大,免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)也随之增加。在这些不良反应中,免疫治疗介导的肝毒性(immunotherapy mediated hepatotoxicity,IMH)的发病率为1%~15%。本文结合近期的研究报道,对IMH的发生机制、诊断、治疗及预后等作一综述,为临床工作中IMH的诊治提供相关信息。

晚期胰腺癌姑息性化疗进展

胰腺癌的恶性程度极高且预后极差,其病死率约占年发病人数的98%。以联合放化疗为主的综合治疗是局部晚期及转移性胰腺癌主要的治疗手段,但疗效有限。多项研究结果以及荟萃分析证实了吉西他滨在晚期胰腺癌中应用的优势,目前吉西他滨已成为晚期胰腺癌一线化疗的首选药物。虽然以吉西他滨为基础的联合方案被广泛应用于晚期胰腺癌的治疗,但仍缺乏足够的循证医学证据支持联合方案优于单药,所以最佳化疗的手段及方案仍需进一步研究证实。随着新的化疗药物以及靶向药物的出现,给晚期胰腺癌患者带来了新的希望。

胃肠道肿瘤的分子靶向治疗:未来的方向?

分子靶向治疗是这几年来消化道肿瘤治疗领域的热门话题。这类新一代的分子靶向生物治疗模式,将在临床治疗肿瘤实践中具有广阔的应用前景。从事肿瘤研究的临床医务人员需要综合归纳这些信息,融汇入自己的认知将之合理应用于患者。我们将真正进入传统的细胞毒性药物攻击与非细胞毒性靶向性药物相结合使用的时代,真正实现延长患者的生命,改善其生活质量的目标。

133例胃癌肝转移患者的预后分析

目的 探讨影响胃癌肝转移患者预后的相关因素.方法 回顾性分析2009年5月至2014年3月复旦大学附属中山医院收治的133例胃癌肝转移患者的临床病理资料.Kaplan-Meier法行单因素生存分析,COX比例风险模型对影响预后的因素进行多因素分析.结果 133例胃癌肝转移患者总体中位生存期9.9个月（95％CI：8.1～11.7个月）,1年、2年、3年生存率分别为51.6％、21.0％及11.2％.单因素分析显示,原发肿瘤分化程度、肝转移癌程度、确诊肝转移时的白蛋白水平均与预后相关,而性别、年龄、发生肝转移时间、原发肿瘤部位、是否合并肝外转移、确诊肝转移时的血红蛋白、肿瘤标志物、Her-2状态均与预后无关.多因素分析显示,原发肿瘤分化程度、肝转移癌程度是影响胃癌肝转移预后的独立因素.在治疗上,133例患者中,24例患者采取了最佳支持治疗（best supportive care,BSC）,109例患者接受了姑息化疗.接受BSC的患者生存期明显短于接受姑息化疗的患者（12.0个月vs.2.8个月,P=0.000）.接受多线化疗的患者的生存期明显长于仅接受单线姑息化疗的患者（14.7个月vs.8.0个月,P=0.000）.在姑息化疗的基础上加用局部治疗未取得更长的总生存时间.结论 姑息化疗能显著延长胃癌肝转移患者的总生存时间,针对胃癌肝转移患者应尽量让其获得多线化疗的机会.

小剂量多西他赛联合替吉奥一线治疗晚期胃癌的单中心临床研究

背景与目的:晚期胃癌不能根治,替吉奥(S-1)及多西他赛均是治疗晚期胃癌的有效药物,但标准剂量DCF(多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶)方案的耐受性欠佳,限制了其在临床中的应用。观察小剂量多西他赛联合标准剂量S-1一线治疗晚期胃癌患者的疗效及不良反应。方法:收集40例局部晚期不能手术、复发或伴有远处转移的胃腺癌患者。多西他赛40 mg/m2第1天静脉滴注,联合S-1 80 mg/m2第1～14天口服,每21 d重复,直至疾病进展或不能耐受。评估该方案的客观疗效、中位疾病无进展生存期(progression-free survival,PFS)及中位生存期(median survival time,MST),观察化疗临床受益反应(clinical benefit response,CBR)及不良反应。结果:1例残胃复发患者因上消化道出血,2例腹膜转移患者因肠梗阻未完成第1个周期化疗,37例患者可评价疗效,累计完成211个周期化疗,中位治疗周期数为6(3～14)。CR 1例(2.7%),PR 15例(40.5%),SD 17例(46.0%),PD 4例(10.8%),总有效率43.2%,疾病控制率可达89.2%。最佳CBR有效者19例(51.4%),17例稳定(45.9%),1例无效(2.7%)。中位PFS为6.0个月,MST为11.5个月。本方案主要的血液学和非血液学不良反应分别是白细胞/中性粒细胞降低(50%)和疲乏(50%),多为Ⅰ、Ⅱ级。Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率较低:白细胞/中性细胞粒下降7例(17.5%),恶心4例(10.0%),食欲减低3例(7.5%),疲乏2例(5%),血小板降低、出血各1例(2.5%)。3例因Ⅲ、Ⅳ级不良反应S-1减量20%。结论:小剂量多西他赛联合标准剂量S-1一线治疗晚期胃癌疗效令人满意,不良反应多为轻度,给药方便,是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案。

西妥昔单抗联合含奥沙利铂化疗方案对转移性结直肠癌作用的系统评价和Meta分析

目的：系统评价西妥昔单抗联合含奥沙利铂化疗方案对转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）的有效性及安全性。方法：检索Pubmed、SCLEX—PANDED、EMBASE、Cochrane图书馆、CBM及CNKI数据库，同时检索会议文献、正在进行的研究，并追踪已获文献的参考文献。根据设定的标准，2名作者独立对文献进行筛选及数据提取。采用RevMan5．2软件进行文献质量评估、数据综合。根据异质性的大小采用固定或随机效应模型。结果：共有7项研究（3291例）符合纳入标准。纳入研究的KRAS（v-Ki—ras2Kirstenratsarcomaviraloneogenehomolog）基因野生型及总人群无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）的危险比（hazardratio，HR）分别为0．89（95％CI：0．71～1．12，P=0．31）、0．98（95％CI：0．86～1．12，P=0．81）。两组人群总生存期（overallsurvival，OS）的HR值分别为1．00（95％CI：0．92～1．09，P=0．97）、1．02（95％CI：0．94～1．11，P=0．64）。两组人群临床有效率的风险比（riskratio，RR）分别为1．20（95％CI：1．02～1．41，P=0．01）、1．25（95％CI：1．03～1．52，P=0．03）。试验组不良反应（尤其是皮疹及腹泻等）的发生率较对照组高。结论：西妥昔单抗联合含奥沙利铂化疗方案较单纯化疗并未明显延长mCRC患者的PFS和OS，即使在KRAS野生型的患者中也是如此，且增加了不良反应发生率；但是，该方案明显提高了治疗有效率。

中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识(2023年版)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)通过激活人体对癌细胞的免疫反应,彻底改变了多种癌症的治疗策略,包括多种消化道肿瘤。然而,ICI导致的不良反应累及多器官和系统,威胁抗肿瘤疗效带来的生存获益。《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识(2023年版)》聚焦于消化道肿瘤,针对消化道肿瘤不同免疫联合治疗模式相关不良反应以及消化道肿瘤常见免疫相关不良事件的临床诊疗提供管理建议。

真实世界中50例免疫检查点抑制剂相关严重不良反应分析

目的:探讨真实世界中免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)导致的严重免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)的发生情况。方法:选取2018年6月至2020年6月复旦大学附属中山医院收治的50例重型irAEs住院患者,收集并分析基本资料、用药情况、中位发病时间、实验室检查、治疗及预后等。结果:50例重型irAEs包括心肌炎、肝炎、肠炎、肺炎、肾上腺皮质功能减退、糖尿病及神经系统炎症。中位发病年龄为61岁,其中男性33例(66%),总体irAEs中位发病时间为6周,全身静脉应用糖皮质激素45例(90%)。好转39例(78%),死亡11例(22%),死亡患者主要发生心肌炎和肝炎。相比于好转患者,死亡患者激素应用剂量更大[(267.27±190.22)mg vs(105.38±145.49)mg,P=0.021],联合应用其他免疫抑制剂比例更高(10.0%vs 6.0%,P=0.009)。心肌炎患者19例,与其他系统单个器官累及不同,心肌炎患者易合并肌炎、肝炎和甲状腺炎。心肌炎死亡患者较好转患者的氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白T(cTnT)明显升高(12844 vs 479.7 pg/mL,P=0.0006;0.928 vs 0.233 ng/mL,P=0.0064),左室射血分数无明显变化(62.75%vs 65.11%,P=0.3482)。结论:重型irAEs可累及心、肝、肺、肠等多种关键器官,即使大剂量糖皮质激素干预,预后仍较差。

慢性心力衰竭合并乳腺癌晚期患者行左束支起搏改善心功能一例

报道1例慢性心力衰竭合并乳腺肿瘤晚期的患者,经过积极药物治疗及左束支起搏后心功能得到显著改善。本文通过探讨慢性心力衰竭合并乳腺肿瘤晚期的临床特征及诊治方案,以期加深临床医师对肿瘤合并心脏疾病的多学科诊治和管理的认识。

免疫检查点抑制剂相关心脏不良反应的诊治进展及管理策略

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)给肿瘤治疗带来了翻天覆地的变化,标志着免疫治疗新时代的开启。与此同时,免疫治疗相关不良反应报道也日趋增多。免疫相关心脏不良反应虽发生率较低,但病死率极高,严重影响肿瘤患者临床转归。患者可表现为乏力、气促、胸痛、心悸等症状。实验室指标可见肌钙蛋白、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)等升高。心电图显示可有新发的传导阻滞。心脏核磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)显示心肌炎表现。约半数患者超声心动图示左室射血分数<50%。心内膜心肌活检作为诊断的金标准,常见组织学表现为以T细胞为主的淋巴细胞浸润。治疗上以早期应用足量激素为主,可酌情使用英夫利昔单抗、免疫球蛋白等免疫抑制剂。对使用ICIs的所有患者,尤其是伴有糖尿病病史、自身免疫性疾病病史或联合治疗的患者,用药早期建议严密监测心悸、气促、乏力等症状以及肌钙蛋白、NT-proBNP等指标。

晚期胃癌Claudin-18.2靶向治疗临床研究新进展

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数胃癌患者在确诊时已为晚期。晚期胃癌预后差,既往以化疗为基础的治疗效果有限。近年来,随着分子生物学技术的发展,寻找影响胃癌发生与发展的关键分子、预后指标及相关治疗靶点已成为晚期胃癌治疗领域的研究热点。Claudin-18剪接变异体2(Claudin-18 isoform 2,Claudin-18.2)是极具潜力的新兴肿瘤治疗靶点,为胃癌的靶向治疗带来新的希望。靶向Claudin-18.2的药物或治疗方法种类多样,包括单克隆抗体、双特异性抗体(bispecific antibody,Bs Ab)、抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)和嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)免疫治疗等,目前已有多项临床研究项目正在进行并取得了良好的结果。本文总结Claudin-18.2靶向治疗的临床研究进展,以期为改善晚期胃癌患者的预后提供临床依据。

多学科团队模式下腹腔脱落细胞学阳性晚期胃癌患者的诊疗策略

目的:介绍1例多学科团队模式(multiple discipline team, MDT)下腹腔脱落细胞学阳性晚期胃癌患者的诊治经过,探讨同类患者的MDT诊疗策略。方法:患者入院后诊断为腹腔脱落细胞阳性晚期胃癌,cT_(4a)N(+)M_1(CY_1),经MDT讨论后,考虑予以转化化疗联合根治手术治疗。结果:经积极全身治疗后,患者接受胃癌根治手术,术后予单药辅助化疗。患者随访期间出现腹腔转移,予姑息化疗,2018年6月仍生存。结论:该病例诊治经过提示,MDT模式有助于对胃癌患者制定最优治疗方案,获得最佳治疗效果。胃癌腹腔脱落细胞学阳性胃癌患者可通过外科手术联合化疗取得最大生存获益。

PD-1抑制剂所致甲状腺毒症1例报告

近年来,随着抗肿瘤药物研发水平的迅速发展,新型抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用越来越广泛。但此类药物应用的同时可能会造成免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs),常见的内分泌相关irAEs包括垂体炎、甲状腺功能障碍、糖尿病、肾上腺功能减退等[1]。所有ICIs单药治疗过程中,最易引起甲状腺功能障碍的是程序性死亡受体-1(programmed death-1, PD-1)抑制剂[2]。PD-1抑制剂主要包括纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)。本文报告了1例转移性鳞癌患者应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗过程中出现甲状腺毒症的临床表现和诊治情况,以提高临床对该类疾病的认识,提升诊治水平。

关于单一不可治愈因素晚期胃癌综合性治疗的研究

在未经筛选的晚期胃癌患者中直接行原发灶或联合转移灶的减瘤手术未能改善患者的生存。基于一些Ⅱ期研究以及Ⅲ期研究中的亚组结果分析,部分经过筛选的晚期胃癌患者接受化疗序贯手术的综合治疗模式有可能延长其生存时间。复旦大学附属中山医院牵头设计了一项"比较多西他赛、奥沙利铂及替吉奥联合化疗序贯根治性手术与单纯姑息化疗在单一不可治愈因素的HER-2阴性晚期胃癌中的疗效及安全性:随机对照Ⅲ期临床研究(Neo-REGATTA)"。此研究针对单一不可治愈因素[或为肝转移(H1),或为腹膜转移(P1),或为腹主动脉淋巴结转移(16a1/b2),或为卵巢转移]的晚期胃癌患者,首先使用DOS方案治疗4个周期后,将获得临床反应的患者随机分为手术联合化疗组和单纯化疗组,旨在观察对于高度选择的化疗敏感的晚期胃癌患者,适时进行手术干预,是否可以从中获益。

癌结节在胃癌患者预后中的价值

目的探讨癌结节在胃癌根治术后患者预后中的价值。方法收集2015年4月至2016年1月137例胃癌根治术的患者资料,分析癌结节状态与胃癌临床病理特征的关系,并随访患者1年无病生存率。结果 137例胃癌患者的癌结节阳性率为24.8%(34/137)。单因素分析发现,T/N分期越晚、神经/脉管浸润胃癌患者的癌结节阳性率越高。癌结节组与无癌结节组的1年无病生存率分别为59%和85%。对于Ⅰ/Ⅱ期患者,癌结节组和无癌结节组的1年无病生存率分别为40%和91%。结论胃癌根治术后患者的癌结节与分期、神经/脉管浸润呈正相关。癌结节阳性提示胃癌术后高复发风险,其预后价值在Ⅰ/Ⅱ期胃癌中更显著。

炎症性肠病相关结肠癌组织差异表达基因的筛选及验证

目的:探讨炎症性肠病相关结肠癌患者的肿瘤组织及癌周组织的基因表达差异。方法:收集2016年1月至6月经术后病理学确诊为结肠腺癌合并克隆恩病或溃疡性结肠炎3例患者的石蜡包埋组织(FFPE);采用Illumina Hiseq平台对3例患者肿瘤组织和癌周组织进行测序,分析基因表达差异,并进行Pathway功能分类和富集分析;采用炎症性肠癌动物组织进行差异基因验证。结果:测序数据经过滤后,保存半年内的石蜡包埋组织标本的碱基含量分布及质量分布均符合分析要求,且样品间数据具有可比性。肿瘤组织和癌周组织间的差异表达基因涉及的通路集中于免疫性疾病、感染性疾病、信号转导等,其中富集最显著且包含差异基因最多的是原发性免疫缺陷相关通路。结论:炎症性肠病相关结肠癌的发生与免疫缺陷的关系最密切,其次为感染和信号转导通路。

AJCC新分期（2010年版）对胃癌根治术后辅助化疗选择的影响

目的探讨2010年版AJCC胃癌新分期对于术后辅助化疗选择的影响。方法收集2004年1月至2009年12月在复旦大学附属中山医院接受根治性手术、术后按2010年版TNM分期为Ⅱ期（48例）或Ⅲ期（95例）且接受氟尿嘧啶联合铂类（两药组，96例）或氟尿嘧啶、铂类联合蒽环类（三药组。47例）方案进行术后辅助化疗的胃癌患者的临床资料，比较两组患者术后无病生存期（DFS）及总体生存期（OS）的差异。并进一步按肿瘤分期进行分层生存分析。结果全组143例患者中位随访时间48个月．两药组和三药组中位DFS分别为23个月和30个月，中位0s均为48个月，差异均无统计学意义（均P〉0．05）。按2010年版TNM分期进行分层分析，结果显示，两药组Ⅲ期患者中位DFS为15个月．明显短于三药组Ⅲ期患者的18个月（P〈0．05），但中位OS的差异并无统计学意义（36个月比32个月。P〉0．05）。两组Ⅱ期患者DFS和0S的差异则均无统计学意义（均P〉0．05）。结论Ⅲ期胃癌（2010年版TNM分期）患者术后接受氟尿嘧啶、铂类联合蒽环类药物的三药联合方案化疗能带来无复发生存获益，但无总生存获益。

贝伐珠单抗与化疗药物联合治疗转移性结直肠癌的近期疗效和安全性

目的 观察贝伐珠单抗与化疗药物联合治疗转移性结直肠癌的近期疗效和安全性。方法应用贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗方案治疗转移性结直肠癌患者77例，观察其临床疗效和贝伐珠单抗相关的不良反应。至少2个周期贝伐珠单抗治疗后评估疗效，每周期治疗后记录不良反应。结果77例患者平均接受贝伐珠单抗联合化疗治疗5．2个周期，有64例患者可评估疗效，其中部分缓解（PR）12例，疾病稳定（SD）36例，疾病进展（PD）16例，有效率为18．8％（12／64），疾病控制率为75．0％（48／64）。一线治疗患者27例，有效率为37．0％（10／27），疾病控制率为85．2％（23／27）。4例患者肝转移灶由潜在可切除变成可切除病灶，并成功接受了肝转移灶的R0切除术。二线治疗患者25例，有效率为8．0％（2／25），疾病控制率为76．0％（19／25）。所有患者均可进行不良反应评估，与贝伐珠单抗治疗相关的不良反应主要为高血压、蛋白尿和出血等，绝大多数为1—2级。结论贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的一线治疗效果较好，疾病控制率高；二线及以上治疗的疗效欠佳，但疾病控制率尚可。与贝伐珠单抗治疗相关的不良反应较轻，患者的耐受性较好。

多学科团队模式下结直肠癌肝转移的转化性治疗(附86例报告)

目的探索适用于初始不可切除的结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases,CLMs）病人转化性治疗的多学科团队（MDT）模式,评价转化性治疗的安全性和有效性。方法回顾性分析2008年1月至2011年12月复旦大学附属中山医院经过MDT诊治模式并转化性治疗成功的86例CLMs病人的临床资料,评价MDT诊治模式下转化性治疗的实施及近远期疗效,并分析预测病人预后的因素。结果 86例病人随访41.0（24~68）个月,转移灶复发73例,39例死亡。病人的1、2、3年累积总存活率（OS）分别为90.6%、75.6%、65.1%;中位生存时间为（47.5±3.1）个月。1、2、3年无疾病存活率（DFS）分别为72.1%、48.8%、31.4%,中位DFS时间（22.0±2.9）个月,与99例初始可切除性CLMs的OS和DFS相比差异无统计学意义（P〉0.05）。86例病人围手术期病死率1.5%,手术并发症发生率24.4%且经过积极支持治疗后均痊愈。肿瘤缓解程度与早期肿瘤退缩对转化性治疗病人的预后有预测作用。结论对于不可切除的CLMs,MDT指导下的转化性治疗安全、有效,转化治疗成功病人的中期生存效果与初始可切除性CLMs相似,长期生存效果值得期待。