DLX5基因表达及潜在调控机制预示胶质母细胞瘤不良预后

目的初步探究人类无远端同源框基因家族5 (distal-less homeobox,DLX 5)是否与胶质瘤病人预后相关及可能机制。方法采用来自中国脑胶质瘤基因图谱数据库(CGGA)的83个原发胶质母细胞瘤(primary glioblastoma multiform,pGBM)病人进行全基因组表达芯片检测。结果在m RNA表达谱中鉴定出两组样本(称为G1组和G2组)。G1组富集基因主要与神经细胞分化和发育有关,G2组富集基因主要发挥免疫功能。在所有相关富集基因中,DLX5与病人预后显著相关(P <0.001,OR=1.255)。在83例pGBM病人中,DLX5高表达病人中位生存期47.8周,DLX5低表达病人中位生存期72.9周,DLX5高表达病人生存率较低(P <0.01)。在长生存期pGBM病人中,DLX5甲基化水平较高,且mi RNA表达水平与DLX5表达量有明显相关性。结论 DLX5高表达可作为pGBM病人不良预后标志物,为pGBM病人药物研发提供潜在靶点。

趋化因子受体4在人脑胶质瘤中的表达及临床意义

目的探索趋化因子受体4(CXCR4)在人脑胶质瘤中的表达,与临床特征间的关系及其在预后判断中的作用。方法对中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)中305例mRNA芯片数据中进行CXCR4表达分析;在REMBRANDT mRNA芯片数据库、GSE16011 mRNA芯片数据库及TCGA RNA测序数据库中验证CXCR4在胶质瘤中的表达特征。Kaplan-Meier生存曲线及Cox分析评价CXCR4在胶质瘤患者预后判断中的作用,Gene ontology(GO)分析CXCR4正相关表达基因功能。结果 CXCR4表达量随胶质瘤级别增高而升高,CXCR4高表达患者的预后生存期短。CXCR4生物学功能可能与机体免疫、炎症、创伤应答,细胞激活及黏附有关。结论 CXCR4可作为胶质瘤患者预后判断的指标及潜在的治疗靶点。

大鼠心室肌细胞调节性细胞容积减小的离子通道机制

目的观察成年大鼠心室肌细胞调节性细胞容积减小(regulatory volume decrease,RVD)的过程,探讨参与RVD过程的离子通道机制。方法将急性分离的大鼠心室肌细胞放入低渗溶液中,利用细胞体积测量系统测定细胞平均容积的变化过程和离子通道的参与过程。结果大鼠心室肌细胞具有良好的RVD功能;该过程可被氯通道阻断剂如蒽-9-羧酸(anthracene-9-carboxylic acid,9-AC,500μmol/L)和钾通道阻断剂CsCl(5mmol/L)所阻断。进一步的研究发现,ATP敏感钾通道(KATP)的阻断剂格列苯脲(glibenclamide,10μmol/L)可以明显地抑制细胞的RVD过程。结论成年大鼠心室肌细胞具有RVD功能,RVD过程的完成有赖于氯通道和钾通道的平行激活,ATP敏感钾通道是参与容积调节的钾通道之一。

mTOR、p70S6K蛋白表达与Ⅱ和Ⅲ级人脑胶质瘤预后的相关研究

【目的】探讨mTOR/p70S6K信号通路蛋白在Ⅱ级和Ⅲ级人脑胶质瘤组织中的表达及其与脑胶质瘤患者预后的关系。【方法】采用免疫组化方法，检测148例脑胶质瘤组织中 mTOR和 p70S6K的表达，并分析二者的相关性。通过Kaplan-Meier法分析mTOR和 p70S6K表达水平与无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）的关系。COX 回归模型分析各临床因素与预后的关系。【结果】Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤间 mTOR 和p70S6K表达水平相比较差异均有显著性（P ＜0．05），且 mTOR 和 p70S6K 的表达呈正相关关系（r ＝0．596，P＜0．01）。COX回归分析表明 p70S6K是影响胶质瘤患者预后的独立因素，p70S6K高表达患者较p70S6K低表达患者生存时间短（风险率：3．606；95％置信区间：1．066～12．201；P＝0．039）。mTOR的表达情况与预后不相关。【结论】p70S6K的表达水平对预测脑胶质瘤患者的预后有临床意义，可能成为脑胶质瘤基因治疗的潜在靶点。

脑胶质瘤治疗相关时空演化机制及其在精准治疗中的应用（英文）

胶质母细胞瘤是成人中最恶性的颅内肿瘤,但其治疗方式在过去数十年未有突破.随着近年精准医学和下一代测序技术的发展,使研究胶质母细胞瘤背后多维基因组学的复杂机制成为可能.其中继发胶质母细胞瘤及与其配对的原发肿瘤是十分珍贵的数据,可用以分析低级别胶质瘤在时间和空间轴上的演化以及治疗对肿瘤的影响.本综述阐述胶质母细胞瘤的复杂性,包括各种驱动突变、空间上的异形性和不同的演化方式;此外,会讨论如何将这些基因学上的发现应用在肿瘤预后的预测以及精准治疗上.

神经外科手术部位感染及抗生素耐药因素研究

目的探讨神经外科手术部位感染相关因素及抗生素耐药因素分析。方法 (1)患者选择:回顾2009年2至5月北京天坛医院第十一病区病例81份,排除单纯化疗患者1例,选择行开颅入路手术治疗患者80例。(2)收集病例:根据病历记录,查阅、收集患者基本信息。(3)神经外科术后手术部位感染相关因素分析:将年龄、性别、手术耗时、病变部位、是否应用头部引流、病理结果、术中是否应用地塞米松、术中是否输血8项因素列为相关危险因素分析项目,应用Logistic回归分析相关关系。(4)神经外科术后手术部位感染患者抗生素耐药性相关危险因素分析:分析项目同感染相关因素分析,应用Logistic回归分析相关关系。结果手术耗时与术中应用头部引流与神经外科手术部位感染的相关危险度分别为3.407与0.395,P值分别为0.031、0.027;输血情况与神经外科术后手术部位感染后抗生素耐药的相关危险度为5.000,P值为0.083。结论保证手术质量,减少手术耗时,充分引流,早期应用引流装置,可预防术后手术部位感染的发生。明确输血指征,避免不必要的输血行为,可减少抗生素耐药的发生。

基于多灶性胶质母细胞瘤整合基因组分析脑胶质瘤复发相关生物标志物的研究

目的基于多灶性胶质母细胞瘤(M-GBM)基因组分析脑胶质瘤复发相关生物标志物,为了解潜在的发病机制和制订针对性的治疗策略提供依据。方法选择中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)中1例胶质母细胞瘤患者的原发性和非同步性肿瘤样本的基因组进行高通量测序,并通过单核苷酸变异(SNV)和基因组重排进行验证。对差异基因进行筛选,并将所测序数据的差异基因纳入CGGA_325和CGGA_693两个数据库中进行Kaplan-Meier生存曲线分析。结果在原发性和非同步性肿瘤中分别检测到14322、16464个SNV,其中4744个(33.1%)SNV是共有的。1组基因重排存在于原发性和非同步性肿瘤中,3组基因重排存在于原发性肿瘤中但不存在于非同步性肿瘤中,1组重排存在于非同步性肿瘤中但不存在于原发性肿瘤中。生存曲线分析结果显示,总生存期和无进展生存期的差异有统计学意义(P<0.01),低风险组患者的生存优于高风险组。结论祖先克隆的子代细胞可能较早发生分化,然后平行进化产生M-GBM,尽管在重排全景图上存在总体差异,但两个病变有共同的祖先。一组生物标志物可能与M-GBM的复发和级别进展相关。临床可根据靶向治疗策略独立分析M-GBM患者不同位置的病变,指导精准治疗。

应用脑胶质瘤基因表达谱分析脑胶质瘤恶性进展相关基因

目的通过对脑胶质瘤基因表达谱的分析，找出在脑胶质瘤恶性进展过程中可能起作用的基因。方法收集220例脑胶质瘤组织标本（低级别97例，高级别123例），提取肿瘤组织RNA并进行微阵列芯片分析。应用免疫组织化学染色方法验证基因芯片结果。结果在高级别脑胶质瘤组织中表达水平上调前5位的基因为IGFBP-2、CKLF、PTrG1、OSTCL和PTYG2；在低级别脑胶质瘤组织中表达水平上调前5位的基因为SEC31B、RRP7B、HOOK3、SNRPN和CSMD3。采用免疫组化方法检测IGFBP-2的表达，高级别组的免疫染色强度明显高于低级别组。通过基因本体论分析发现：CKLF可以提高细胞迁移能力、促进细胞增殖；CDKN3调节细胞有丝分裂周期，促进由G1到s期的过度；IGFBP-2与细胞增殖、耐药性相关，调节生长激素作用，同时调节IGFR通路；PTTG1和PTGG2与细胞有丝分裂周期相关；RPS7调节RNA的合成和翻译；TK1参与DNA的代谢、DNA的复制过程同时和调节细胞对药物的代谢。结论通过基因芯片发现系列与脑胶质瘤恶性进展相关的基因，为脑胶质瘤的基因治疗提供潜在靶点。

造血系细胞特异蛋白1基因在脑胶质瘤中的表达及其意义

目的分析造血系细胞特异蛋白1(HCLS1)基因在脑胶质瘤中的表达特征及其意义。方法收集中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)计划数据库的两套mRNA测序数据及其临床资料(CGGA325数据集325例,CGGA693数据集693例)。分析HCLS1在不同世界卫生组织(WHO)病理学分级、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变状态、2016年中枢神经系统肿瘤分类、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化状态的脑胶质瘤患者中的表达特征。根据HCLS1表达量的中位数,将患者分为高表达组和低表达组,绘制Kaplan-Meier生存曲线,采用log-rank检验比较不同HCLS1表达水平患者的生存差异。采用单因素和多因素Cox回归分析判断脑胶质瘤患者总生存期的影响因素。收集2007年1月至2015年10月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的脑胶质瘤患者的脑胶质瘤样本和生存信息(实验组1共27例,实验组2共17例),实验组1采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测HCLS1的表达量,实验组2采用免疫组织化学染色检测HCLS1蛋白的表达情况,并计算免疫组织化学染色评分。采用生物信息学方法分析HCLS1的生物学功能。结果在CGGA325数据集中,HCLS1的表达量随WHO病理学级别(Ⅱ~Ⅳ级)的升高而增加(F=30.29,P<0.001);HCLS1在IDH野生型中的表达量高于IDH突变型(t=8.51,P<0.001);依据2016年的中枢神经系统肿瘤分类,3组低级别脑胶质瘤患者中,HCLS1表达量在IDH突变+1p/19q联合缺失组最低(F=23.61,P<0.001),而两组高级别脑胶质瘤患者中,HCLS1在IDH野生组的表达高于IDH突变组(P<0.001);MGMT启动子非甲基化者的HCLS1表达量高于甲基化者(P=0.001);HCLS1高表达组患者的总生存期短于低表达组(P<0.001)。HCLS1的上述表达特征在CGGA693数据集中得到了验证。多因素Cox回归分析结果显示,HCLS1表达量是影响脑胶质瘤患者总生存期的独立危险因素(HR=1.951,95%CI:1.307~2.910,P=0.001)。qRT-PCR结果显示,HCLS1的表达量随WHO病理学级别的升高而增加(F=11.11,P<0.001)。免疫组织化学染色评分结果显示,HCLS1蛋白在WHOⅡ~Ⅳ级组织样本中的评分依次为(1.33±0.21)分、(3.40±0.87)分及(7.67±0.88)分,组间差异有统计学意义(F=21.88,P<0.001)。实验组1和2中,HCLS1基因和蛋白高表达患者的总生存期均短于低表达者(均P<0.05)。生物信息学分析提示,HCLS1可能与脑胶质瘤细胞的免疫反应有关。结论HCLS1的表达量与脑胶质瘤的恶性程度及患者的生存期有关,可作为判断患者预后的潜在指标。