卵巢癌靶向治疗的研究进展

女性生殖器官恶性肿瘤中,卵巢癌病死率居第1位。尽管手术及化疗技术有所改进,但是复发率和耐药性仍居高不下。靶向治疗成为治疗卵巢癌的一种有效手段。靶向治疗能够增强对肿瘤细胞的杀伤力,减少对正常组织的损伤,目前逐步应用于卵巢癌的临床治疗,且与传统治疗方法相比显示出优势。从分子靶向药物治疗和靶向基因治疗两个方面对近年来卵巢癌靶向治疗的研究现况、治疗应用进行总结以及展望。

血小板活化因子促进卵巢癌细胞增殖相关机制初步研究

目的:探讨血小板活化因子(PAF)对卵巢癌细胞增殖的影响及其相关机制。方法:用不同浓度PAF及阻断剂作用于浆液性卵巢癌细胞株OVCA 429及黏液性卵巢癌细胞株RMUG-L,MTT法测定细胞增殖情况,Western blot法测定EGFR、Src、FAK、Paxillin及相应磷酸化蛋白表达。免疫共沉淀(Co-IP)测定PAFR与EGFR的相互作用。结果: PAF促进PAFR阳性卵巢癌细胞株OVCA 429细胞增殖,可被各种PAFR阻断剂阻断,诱导PAFR阳性细胞EGFR磷酸化,而对PAFR阴性细胞株无这一作用。PAF作用后未能检测到PAFR与EGFR直接相互作用。PAF可诱导下游Src、FAK及Paxillin蛋白的磷酸化。结论: PAF促进PAFR阳性卵巢癌细胞增殖是受体依赖的。PAFR激活后可同时激活EGFR,导致关键蛋白Src磷酸化,后者进而活化FAK与Paxillin,进一步激活下游蛋白,从而促进细胞增殖。

PAFR对卵巢癌细胞顺铂敏感性的影响及机制研究

背景与目的:目前卵巢癌的治疗方式仍是手术及术后辅助铂类药物为主的化疗,但复发率高,容易耐药。前期研究已证实血小板活化因子受体(platelet-activating factor receptor,PAFR)在上皮性卵巢癌中高表达,且能促进卵巢癌细胞增殖、侵袭及转移。探索顺铂(cisplatin,CDDP)作用后卵巢癌细胞中PAFR的表达变化及其对卵巢癌细胞CDDP敏感性的影响,并对其机制进行初步探讨,旨在为卵巢癌靶向治疗及克服CDDP耐药提供新方法。方法:采用蛋白质印迹法(Western blot)及实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测不同浓度的CDDP作用于卵巢癌细胞株(SKOV-3和CAOV-3)不同时间后各组细胞PAFR的表达情况。采用Western blot及免疫荧光法验证CDDP作用于卵巢癌细胞后核因子κB(nuclear factor Kappa-B,NF-κB)/p65及缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)的表达。采用Western blot及RTFQ-PCR检测小RNA干扰沉默NF-κB及HIF-1α后PAFR的表达情况。采用细胞增殖和凋亡实验检测抑制PAFR表达后对卵巢癌细胞CDDP敏感性的影响。采用Western blot验证CDDP和(或)PAFR抑制剂作用细胞后下游信号通路关键分子P70S6K/AKT/ERK的变化情况。结果:CDDP能够引起卵巢癌细胞中PAFR表达升高,并呈现剂量及时间依赖性(P<0.01)。CDDP能够引起转录因子NF-κB及HIF-1α的核聚集,沉默NF-κB及HIF-1α后,CDDP诱导的PAFR表达下降。PAFR特异性小分子拮抗剂WEB2086或RNA干扰抑制PAFR表达均能显著提高卵巢癌细胞对于CDDP的敏感性,即细胞增殖能力明显降低(P<0.01),而凋亡率明显升高(P<0.01)。CDDP作用于卵巢癌细胞后,表达升高的PAFR能够激活下游的AKT及ERK信号通路分子。结论:CDDP作用于卵巢癌细胞后能够引起转录因子NF-κB及HIF-1α的核聚集从而上调PAFR的表达。抑制PAFR表达能够增加卵巢癌细胞对CDDP的敏感性,可能成为卵巢癌靶向治疗的新方法。