盐酸普拉格雷合成工艺的改进

目的改进盐酸普拉格雷的合成工艺,以便于放大生产,提高产品纯度。方法以邻氟苯乙酸和环丙烷甲酸甲酯为原料合成环丙基-2-氟苄基酮,再用NBS溴代得到α-环丙基羰基-2-氟苄基溴,在碱存在下,与2-氧代.2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生亲核取代反应,再经乙酰化和成盐反应制得盐酸普拉格雷。结果优化后的合成工艺操作简便,成本低廉,可获得高纯度的盐酸普拉格雷。结论新工艺总产率达到48%,有利于工业生产。

新型协同氟康唑抗耐药白念珠菌化合物的设计合成及活性研究

目的基于前期开展的协同氟康唑抗耐药白念珠菌的小分子化合物构效关系研究,设计合成新型化合物并进行体外抗耐药真菌活性筛选。方法以3,4-(亚甲二氧基)肉桂酸及各类胺或腈为起始原料,经Pd/C还原、LiAlH4还原、烃基化取代、酰胺化及Suzuki偶联等反应得到两大类共计26个目标化合物,评价其与氟康唑合用对耐药白念珠菌的作用效果。结果目标化合物在与氟康唑(8.0μg·ml^(-1))联用时,均具有协同作用,化合物1n优于对照化合物3e。结论获得了活性化合物和清晰的构效关系。

新型含喹啉和噻吩结构的抗真菌化合物的设计与合成

目的基于喹啉类和噻吩类抗真菌化合物的构效关系,设计合成含喹啉和噻吩结构片段的新型抗真菌化合物,并测试其对白念珠菌的抑制活性。方法以5-氰基噻吩-2-甲醛或者5-氰基噻吩-3-甲醛为起始原料,经还原氨化、氰基还原、与喹啉甲酸或异喹啉甲酸的酰胺化等反应,合成13个目标化合物,并通过1 H NMR和MS确证其化学结构,以微量液基稀释法测定这些化合物体外抗白念珠菌SC5314活性。结果目标化合物均具有一定的抗真菌活性,其中化合物6k显示很好的抗真菌活性,MIC80值为0.5μg/ml,与对照药氟康唑相当。结论所设计合成的含喹啉和噻吩结构片段的新型化合物具有较好的体外抗真菌活性,值得深入研究。

基于协同氟康唑抗耐药真菌活性的小檗碱结构衍生化研究

前期研究发现小檗碱能显著提高氟康唑对耐药白念珠菌的敏感性,提示其具有协同氟康唑抗耐药真菌作用。通过结构修饰和改造等衍生化研究,可为研究其作用靶点和构效关系、提高成药性、获得新结构活性化合物提供依据。以13位引入苄基对小檗碱进行结构修饰;以胡椒乙胺为起始原料合成异喹啉类化合物,模拟打开小檗碱D环、保持其A、B、C、E环的方式,对小檗碱进行结构改造;对获得的化合物进行体外与氟康唑合用抗耐药白念珠菌活性测试。结果显示13-苄基取代小檗碱类衍生物1a^1e保持了协同氟康唑抗耐药白念珠菌的活性,提示可通过13位苄基取代的方式引入各种功能基团而不降低其活性。小檗碱结构改造类似物N-苄基异喹啉类衍生物活性总体不高,但化合物2b、2c、4b表现了一定的活性,说明其基本骨架D环可以打开,值得进一步优化研究。