从“首届临床数据分析大赛”浅谈临床试验统计学的人才培养

国内临床试验行业对数据管理与统计分析的重视程度日益提高,越来越强调药物临床试验过程中的高效性,这使得人们意识到临床试验统计学人才的重要性。2020年无锡国家高新技术产业开发区管理委员会举办首届临床数据分析大赛。本文分析了参赛队伍的分布和成绩,结合新医科人才培养的要求,对教学改革进行了深入的思考,旨在为培养更多高质量的临床试验统计学人才提供参考。

meta分析预测法在二分类终点临床试验中的应用

目的探讨meta分析预测(meta analytic predictive,MAP)法在二分类终点临床试验中借用历史对照组数据的信息。方法通过模拟试验评价历史试验数据的异质性及先验数据冲突对于研究的Ⅰ类错误及检验效能的影响,并对Secukinumab治疗强直性脊柱炎的实际案例进行分析。结果当先验数据冲突不存在时,MAP方法能较好地控制Ⅰ类错误并提高检验效能。随着历史试验间异质性增加,Ⅰ类错误会略有膨胀而检验效能略有降低。当先验数据冲突时,会造成Ⅰ类错误膨胀,若历史试验利于试验组优于对照组的结论时检验效能会增加,反之检验效能会降低。Secukinumab治疗强直性脊柱炎的案例显示,MAP方法能够在新试验对照组样本量较少的情况下,借用历史试验信息,可以识别出试验药与对照药的差异。结论本文对临床试验中信息借用的MAP方法提供了方法学和案例研究支持,评估了先验数据冲突及异质性对信息借用的影响,具有较强的实用价值。

观察性研究中基于贝叶斯加性回归树的平均处理效应估计

目的探讨观察性研究中贝叶斯加性回归树估计平均处理效应的统计学性能及适用条件。方法通过模拟试验和实例分析比较贝叶斯加性回归树与多变量回归、倾向性得分匹配、逆概率加权的估计结果差异。结果模拟试验表明,在线性假设下,贝叶斯加性回归树的估计表现与常用方法接近。当数据中变量之间关系复杂,存在非线性关系时,贝叶斯加性回归树的估计结果明显优于其他方法。当不满足可忽略性假设时,未观测到的混杂因素导致四种估计方法的结果都会存在偏倚,但是贝叶斯加性回归树的估计偏倚明显小于其他三种方法,结果相对稳健。并在实例中使用该方法估计了戒烟对于体重变化的平均处理效应。结论在绝大多数观察性研究中,研究结局受到多个因素的影响,研究者很难正确指定变量间的关系。从模型拟合和结果准确性来说,贝叶斯加性回归树是值得推荐的方法。

假想策略下处理缺失数据的参照填补法

目的探讨参照填补法基于假想策略来处理缺失数据的统计学性能,为此策略下缺失数据的处理提供参考。方法通过SAS模拟产生不同缺失率、缺失机制的模拟数据,并采用三种参照填补法(J2R、CIR、CR)、LOCF和MMRM进行处理,比较基于五种方法处理缺失后疗效估计的偏倚、均方误差、一类错误率和检验效能,并应用于一个实际临床试验数据。结果当两组疗效无差异时,参照填补法的偏倚和均方误差较LOCF、MMRM更低,LOCF、MMRM对应的一类错误率相对较大,参照填补法对应的一类错误率更为保守。当两组疗效存在差异时,参照填补法的偏倚和均方误差较LOCF、MMRM均更大,检验效能更低,且估计的治疗效应最保守,其中以J2R最甚。当缺失率较低时(低于10%),参照填补法的检验效能与其他方法相近,当缺失率较高时(高于10%),参照填补法检验效能过低。结论参照填补法是一种较为保守的填补方法。当数据缺失率较低时,可用于假想策略下缺失数据的填补,当缺失率较高时,可作为主估计目标的敏感性分析以考察试验结果对数据缺失机制假设的稳健性。

优效性试验中存在补救治疗时基于假想策略的效应估计方法比较

目的探讨优效性临床试验中存在补救治疗时基于假想策略的效应估计方法。方法采用结构方程模型模拟存在补救治疗的优效性临床试验数据,在假想策略下采用重复测量的混合效应模型(MMRM)、基于加权的自然效应模型(WNEM)、基于填补的自然效应模型(INEM)和双稳健估计(DR)四种方法估计处理效应,比较其统计学性能,并应用于真实的糖尿病临床试验分析。结果当两组补救治疗发生比例不同时,WNEM估计偏倚较MMRM和INEM小,DR估计偏倚最小。当两组补救治疗发生比例相同时,四种方法估计偏倚均较小。不同情形下,前三种方法的标准误接近,DR的标准误较小。DR的检验效能优于前三种方法,但存在I类错误率膨胀。结论在满足潜在结果框架基本假设的情形下,自然效应模型方法合理利用了补救治疗后的数据信息,能更好地估计药物的真实疗效。

浅谈生物统计本科生国际化交流与学习心得

加强本科生国际化交流与学习互动,是全面提升人才素质的重要措施,也是高等教育人才培养的重要发展趋势。作者依据个人切身体会,结合生物统计学专业培养特点,从科研体验、课堂感受和学术活动三方面浅谈生物统计学本科生国际化培养心得。

指定删失比例的生存数据模拟及R实现

目的探讨生成具有指定删失比例的模拟数据的新方法,并编写完整的模拟数据产生的R代码,方便使用。方法基于Cox比例风险模型框架分别推导考虑和不考虑协变量情况下的删失参数的闭式表达式或核密度估计,并基于R 4.0.2软件编写函数模拟产生满足指定删失比例的生存数据。通过1000次模拟数据来验证生成数据的删失比例是否与指定的删失比例一致。结果函数CenDatNoCov、CenDatBin、CenDatNorm和CenDatMixed可分别返回不考虑协变量,协变量为二项分布、正态分布以及混合分布情况下的删失数据,其中后三者内嵌的函数CensProbBin,CensProbNorm,CensProbMixed可分别得到相应情况下的删失参数值。模拟生成数据的删失比例与指定的删失比例近似相等。结论本研究所提供的方法及编写的R函数可有效生成指定删失比例的数据。

基于SAS/AF的肿瘤临床试验有效性分析的可视化与自动输出

目的探讨肿瘤临床试验中有效性统计分析的可视化。方法该研究基于SAS图形模板语言(GTL)构建后端宏程序,利用SAS/AF模块构建前端用户界面并调用基于GTL的SAS宏程序,实现了肿瘤临床试验中常见有效性统计分析的可视化以及自动化输出。因为SAS是临床试验的推荐程序,因此SAS软件的可视化对于临床试验研究有较好的应用价值。结果应用可视化系统自动输出肿瘤临床试验中常见的有效性分析的图形包括生存曲线、瀑布图、泳道图、森林图等。结论结合SAS/AF模块以及基于GTL语言的SAS宏程序,可以构建低门槛、操作简便的定制化绘图程序,实现肿瘤临床试验中常见的有效性统计分析的可视化以及自动化输出,提高统计绘图工作的效率。

两阶段估计法在肿瘤临床试验转组分析中的应用

目的:探讨两阶段估计法(two-stage estimation,TSE)在肿瘤临床试验转组分析中的应用。方法:阐述TSE法的理论与实现步骤,并应用该法对一项双臂抗肿瘤药物随机对照试验的数据进行校正,评估校正前后两组生存曲线以及风险比的变化情况。将TSE法的分析结果与秩保持结构失效时间模型(rank preserving structural failure time models,RPSFT)的分析结果进行对比。结果:TSE方法校正后的分析结果显示,安慰剂组校正前的中位生存时间高于校正后的中位生存时间,同时校正前组间风险比也高于校正后的组间风险比,且与秩保持结构失效时间模型的校正结果相近。结论:TSE法易于实现且较为可靠,在临床试验转组分析中有较大的应用价值,但同时亦需注意其应用条件。

贝叶斯方法在篮子试验设计中的应用

目的探讨贝叶斯方法和Simon二阶段方法应用于篮子试验设计的优劣及实例分析判断试验疗效。方法模拟研究针对二分类结局变量,考虑不同试验层数、期中分析纳入人数等参数设置,比较两种方法的篮子试验设计在检验效能、控制I错误率及样本量的区别,并通过实例来介绍其应用。结果模拟试验结果表明,除异质性较高的2种情景外,贝叶斯方法的篮子试验设计效能均高于应用Simon二阶段方法,且对假阳性率控制更为严格,代价便是无效篮子增多时检验效能降低。贝叶斯方法的篮子试验的样本量总体较少,尤其在试验层数较多和同质情况下。结论贝叶斯方法的篮子试验更加灵活,可借用层间信息,相比Simon二阶段方法,更严格地控制整体一类错误率,且在试验层数和期中分析次数多时更节省平均总样本量。