豨莶草对单克隆抗体组合诱导的小鼠类风湿关节炎作用

目的:观察豨莶草对单克隆抗体组合诱导类风湿关节炎小鼠的抗炎作用。方法:采用单克隆抗体组合诱导建立小鼠类风湿动物模型,用夹心法酶联免疫吸附测定试剂盒测定小鼠血清中白介素-1β(IL-1β)、后肢膝关节以下组织匀浆上清液中白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)的含量。结果:用药21 d后模型组和豨莶草组足趾容积分别为(0.2545±0.0179)cm3和(0.218±0.0307)cm3(P<0.05),血清IL-1β水平、组织上清液中IL-6、IL-17、MMP-3含量分别为(104.96±31.22)pg/ml和(63.74±21.74)pg/ml(P<0.01)、(249.64±75.08)pg/ml和(171.10±48.35)pg/ml(P<0.05)、(208.40±88.54)pg/ml和(115.42±56.52)pg/ml(P<0.05)、(5420.79±1201.43)和(3660.31±1680.99)pg/ml(P<0.05),豨莶草提取物能减轻单克隆抗体组合诱导的类风湿关节炎小鼠的足趾肿胀,,降低血清和组织中IL-1β、IL-6、IL-17、MMP-3的表达水平。结论:豨莶草提取物对单克隆抗体组合诱导类风湿关节炎小鼠具有抗炎作用。

从分子极性表面积预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率

目的:采用分子结构参数预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率。方法:用半经验自洽场分子轨道AM1法得到药物分子的优化几何构型,用Monte Carlo法计算分子极性表面积,相关分析采用逐步多元回归分析法。结果:头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率(fb)与分子量(MW)和氢键给体表面积(SH)具有良好的相关性,回归方程式为:fb=0.5057+2.861×10-3MW-0.1572SH+4.714×10-3SH2(n=22,r=0.9042)。结论:头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率不仅与药物的脂溶性,而且还与形成氢键的能力密切相关。从药物的分子量和极性表面积可以预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率。

氢键碱度的神经网络法计算

The artificial neural network method is utilized to study the correlation between the overall hydrogen- bond basicity ( ) values of 231 diverse compounds and their quantum chemical parameters. There are nonlinear relationships of the values with the quantum chemical parameters. The BP neural networks can predict the values when the neural units of the input layers are the quantum chemical parameters. The structures of the BP neural networks or the quantum chemical parameters are different when the compounds belong to different classes.

用理论参数预测药物的经皮渗透性

目的 用理论参数预测药物的经皮渗透性。方法 用半经验分子轨道AM1法计算得到药物分子的结构参数 ,用逐步多元回归分析法或BP神经网络法建立药物的经皮渗透性与这些结构参数的相关性。结果 2 2个模型药物离体透过人皮肤的渗透系数 (kp)和 17个模型药物在一定时间内在体透过人皮肤的透过比 (R ,透过量 /未透过量 )的计算值和实测值均相符。

对氨基苯甲酸酯同系物的高效液相色谱保留行为与结构参数的相关性

测定了一组对氨基苯甲酸酯同系物的高效液相色谱容量因子ｋ′和保留指数ＩＲ，建立了ｌｎｋ′和ＩＲ与摩尔折射、ｖａｎｄｅｒＷａａｌｓ体积、一阶分子连接性指数。

氢键酸度的量子化学参数表示

研究了 1 3 7个化合物的总氢键酸度 (∑ αH2 )与量子化学参数的相关性 .对于含羟基或羧基化合物 ,∑ αH2 =-0 .0 2 77+3 .82 6QH-0 .0 2 73 EL UMO-0 .0 654EHOMO+3 .0 85QO(n =70 ,r =0 .982 ) ,其中 QH表示羟基或羧基氢原子净电荷 ,EL UMO表示最低未占据分子轨道能级 ,EHOMO 表示最高占据分子轨道能级 ,QO 表示羟基或羧基中与氢原子连接的氧原子净电荷 ;对于含氨基化合物 ,∑ αH2 =-1 .569+3 .63 7QH-0 .1 2 3 5EHOMO(n =4 9,r =0 .985) ,其中 QH 表示氨基中较正氢原子的净电荷 ;对于含亚氨基化合物 ,∑ αH2 =-0 .4 72 +3 .676QH(n =1 8,r=0 .993 ) ,其中

预测药物吸收的数学模型

目的 总结预测药物吸收的数学模型。方法 选择有代表性的主要数学模型 ,按药物透过皮肤、小肠、血脑屏障、角膜等不同吸收部位分别介绍。结果 药物吸收主要与分配系数、分子大小和形成氢键能力等因素有关。结论 只要选择合适的理化参数和分子结构参数 。

β受体阻断剂的小肠吸收速率与分子结构的相关性

目的研究β受体阻断剂在大鼠小肠段的吸收速率常数与分子结构参数的相关性。方法用分子力学MM+法得到β受体阻断剂分子的优化几何构型,用MonteCarlo法计算分子体积,用半经验自洽场分子轨道CNDO/2法计算原子净电荷,相关分析采用逐步多元回归分析法。结果β受体阻断剂在大鼠空肠和大鼠回肠的吸收速率常数与分子中所有氢原子净电荷之和(ΣQH)和分子体积(V)具有很好的线性相关性,ΣQH值和分子体积较小的β受体阻断剂在大鼠空肠和大鼠回肠的吸收速率常数均较大。结论β受体阻断剂在大鼠小肠段的吸收速率常数主要与化合物的脂溶性、形成氢键能力和分子大小有关,脂溶性较大、形成氢键能力较弱和分子体积较小的β受体阻断剂在大鼠小肠段的吸收速率常数较大。

一个修正的药物经皮吸收数学模型

目的 :建立药物经皮吸收的数学模型。方法 :用量子化学参数表示分子形成氢键的能力 ,用多元回归分析法建立药物经皮渗透系数 (lgP)与正辛醇 水分配系数 (lgKoct)、分子体积 (V)和分子形成氢键能力 (Hb)之间的相关方程式。结果 :36个有机化合物和 12个甾体激素类药物透过人皮肤的渗透系数均与正辛醇 水分配系数、分子体积和分子形成氢键能力具有良好的相关性 ,复相关系数分别为 0 .9772和 0 .946 1。结论 :该模型lgP =lgKoct- βV -γHb+δ的物理意义明确 ,可以较好地反映药物渗透系数与药物结构的关系。

四氢原小檗碱同类物与多巴胺D_2受体作用的定量构效关系

四氢原小檗碱同类物是一类新型的脑内多巴胺受体阻滞剂．本文用ＦｒｅＷｉｌｓｏｎ法研究了一组四氢原小檗碱同类物与多巴胺Ｄ２受体作用的定量构效关系．结果表明：Ｃ２位上的ＯＨ和Ｃ１２位上的Ｃｌ使四氢原小檗碱同类物与多巴胺Ｄ２受体的亲和力增强，Ｃ１１位上的立体位阻可能使亲和力降低，Ｃ１０位上的取代基可能对亲和力影响不大．

对氨基苯甲酸酯同系物透皮速率的分子轨道法研究

用半经验分子轨道法计算得到了１３个对氨基苯申酸酯类化合物的电子结构参数，并用逐步多元回归分析法导出了它们通过大鼠腹部皮肤的透皮稳态流率和渗透系数与电子结构参数之间的相关方程式。结果表明，透皮稳态流率和渗透系数均与亲电超离域度之和（∑ＳＥ）或净原子电荷绝对值之和（∑Ｑ）具有较好的抛物线型相关性。∑ＳＥ和∑Ｑ与正辛醇／水分配系数或分子体积之间也存在很好的线性相关性。

药物在口腔黏膜中的渗透性研究

目的:研究药物的理化性质对口腔黏膜渗透性的影响。方法:选取苯甲酸和咖啡因及氢化可的松为模型药物,以离体猪颊黏膜作为动物模型,测定渗透系数。结果:苯甲酸和咖啡因及氢化可的松透过口腔黏膜的渗透系数分别为:(1.01×10-4±1.64×10-5)cm·s-1,(2.75×10-5±1.79×10-6)cm·s-1和(2.49×10-5±6.32×10-6)cm·s-1。结论:药物的口腔黏膜渗透性大于人皮渗透性。对于不同的药物,其增大倍数可能相差很大,苯甲酸和咖啡因及氢化可的松通过口腔黏膜的渗透系数分别是通过人皮的14倍和989倍及389倍。

用改进的理论溶剂化方程预测药物的经皮渗透性

目的 :预测药物经过人体表皮的渗透系数。方法 :用半经验自洽场分子轨道 AM1法计算量子化学参数 ,用改进的理论溶剂化方程模型建立药物透过人体表皮的渗透系数的回归方程式。结果 :36个非电解质化合物透过人体表皮的渗透系数 (P)和分子体积 (V)、氢键酸度 (Σα2 H)、氢键碱度 (Σβ2 H)和极化率指数 (πI)等理论参数之间具有良好的线性相关性 ,回归方程式为 :log P=- 6 .790 +1.5 71V+0 .15 5 0 πI- 1.2 95 Σα2 H - 2 .4 85 Σβ2 H (n=36 ,r=0 .9777)。结论 :可以用改进的理论溶剂化方程预测药物的经皮渗透性。

从极性原子净电荷预测药物在人体小肠中的吸收

目的:从极性原子净电荷预测药物在人体小肠中的吸收百分数和透过Caco-2单细胞层的渗透系数。方法:用分子力学MM+法得到药物分子的优化几何构型,用M onte Carlo法计算分子体积,用半经验自洽场分子轨道CNDO/2法计算原子净电荷,相关分析采用逐步多元回归分析法。结果:药物分子在人体小肠中的吸收百分数和透过Caco-2单细胞层的渗透系数,均与氢键给体的原子净电荷之和(ΣQH)与氢键受体的原子净电荷之和(ΣQN,O)具有良好的相关性。氢键给体的正电荷和氢键受体的负电荷越多,药物分子在人体小肠中的吸收百分数和透过Caco-2单细胞层的渗透系数就越小。结论:药物在人体小肠中的吸收与其形成氢键能力密切相关。形成氢键能力弱的药物分子在人体小肠中的吸收较大。从极性原子净电荷参数预测药物在人体小肠中的吸收,具有方便快捷的优点,可用于候选口服药物的高通量筛选。

用神经网络法预测药物在体透过人皮肤的渗透性

目的 :预测药物在体透过人皮肤的渗透性。方法 :以正辛醇 /水分配系数 (log P)、分子体积 (V)、氢键酸度(Σα2 H )和氢键碱度 (Σβ2 H )等理化参数作为输入层神经元 ,以药物在一定时间内在体透过人皮肤的透过比的对数值(R,透过量 /未透过量 )作为输出层神经元 ,建立起合适的 BP(Back- propagation)神经网络。结果 :17个药物在一定时间内在体透过人皮肤的透过比的神经网络计算值和实测值均相当符合。结论 :用

对氨基二苯醚类似物抑制细胞色素P－450的定量构效关系

测定了一组对氨基二苯醚类似物延长小鼠戊巴比妥睡眠时间和体外抑制未经处理的小鼠肝微粒体催化氧化对硝基茴香醚脱甲基的活性。用逐步多元回归分析法导出了这些类似物体内和体外抑制细胞色素Ｐ－４５０（Ｐ－４５０）的活性与量化指数的定量构效关系（ＱＳＡＲ）。结果表明：对氨基二苯醚类似物体内和体外抑制Ｐ－４５０的活性均与最低未占据分子轨道能级（ＥＬＵＭＯ）、氨基氮原子的亲核超离域度（ＳＮ（Ｎ））和醚氧原子的亲核超离域度（ＳＮ（Ｏ））相关。这些类似物的代谢中间体（ＭＩ）与Ｐ－４５０形成Ｐ－４５０代谢中间体络合物（Ｐ－４５０－ＭＩ）可能是它们能够抑制Ｐ－４５０的主要原因。

对氨基苯甲酸酯同系物形成细胞色素P_（450）代谢中间体络合物的定量结构与活性关系

细胞色素Ｐ４５０（Ｐ４５０，Ｅｃ１．１４．１４．１）是一种十分重要的催化氧化反应的酶。本文测定了１２个对氨基苯甲酸酯同系物与Ｐ４５０相互作用而形成Ｐ４５０代谢中间体络合物的活性，用半经验分子轨道法ＭＮＤＯ－ＰＭ３计算得到了这些同系物的分子轨道指数，并用逐步多元回归分析法导出了活性与分子轨道指数及正辛醇／水分配系数的对数值（ＬｏｇＰ）之间的定量结构与活性关系（ＱＳＡＲ）。结果表明：对氨基苯甲酸脂同系物形成Ｐ４５０代谢中间体络合物的活性与原子净电荷的绝对值之和（∑Ｑ）和ＬｏｇＰ均具有很好的抛物线型相务性，同时，ＬｏｇＰ与∑Ｑ之间也存在相当好的相关性。

对氨基二苯醚类化合物与细胞色素P450相互作用的定量与活性关系

对氨基二苯醚类化合物是结构色素Ｐ４５０（Ｐ４５０）的一种准不可逆抑制剂。本文测定了１７种这类化合物生成Ｐ４５０代谢中间体络合物的活性和抑制Ｐ４５０催化氧化氨基比林脱甲基的活性。用逐步多元回归分析法导出了这两种活性与Ｈａｎｓｃｈ理化参数或分子轨道指数之间的定量结构与活性关系（ＱＳＡＲ）。结果表明：这两种活性都与取代基的脂溶性参数之（Σπ）和间位的立体性参数Ｅｓ（３′）等Ｈａｎｓｃｈ理化参数或最低未占据分子轨道级（ＥＬＵＭＯ）和原子净电荷的绝对值之和（ΣＱ）等分子轨道指数相关；生成Ｐ４５０代谢中间体络合物的活性还与取代基的电性参数之和（Σσ）和邻位和立体性参数（Ｅｓ（２′）相关。两种活性之间存在很好的相关性。

对氨基苯甲酸酯形成P_(450)-MI络合物的分子轨道法研究

目的：研究对氨基苯甲酸酯同系物与大鼠肝微粒体形成细胞色素Ｐ４５０（Ｐ４５０）代谢中间体络合物（Ｐ４５０－ＭＩ）的初速率和分子轨道指数的相关性。方法：用半经验分子轨道ＭＮＤＯ－ＰＭ３法计算得到这些同系物的分子轨道指数，并用逐步多元回归分析法导出初速率的对数值（ｌｏｇｖ）与分子轨道指数之间的相关方程式。结果：ｌｏｇｖ与最高占据分子轨道能级、最低未占据分子轨道能级、前沿电荷密度和氨基氮原子上的净电荷等分子轨道指数没有明显的相关性，而与分子总能量（ＥＴ）、亲电超离域度之和（∑ＳＥ）、原子净电荷绝对值之和（∑Ｑ）等分子轨道指数具有很好的抛物线型相关性。结论：可以用ＥＴ。

对位取代苯胺形成P－450－MI络合物构效关系的判别分析研究

本文测定了一组对位取代苯胺与未经处理或经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体形成细胞色素Ｐ－４５０代谢中间体络合物的活性，并用Ｆｉｓｈｅｒ线性判别分析研究了它们的构效关系。结果表明，除４，４＇－二氨基二苯醚与经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体形成细胞色素Ｐ－４５０代谢中间体络合物的活性被错分外，其余的对位取代苯胺均被正确分类；脂溶性较大和拉电子能力较强的对位取代基对形成代谢中间体络合物有利；经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体与对位取代苯胺形成代谢中间体络合物的活性较大。