哌柏西利联合内分泌治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的近期疗效与安全性

目的观察哌柏西利联合内分泌治疗对激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌的近期疗效与安全性。方法选取2018年12月至2020年11月在温州医科大学附属第一医院采用哌柏西利联合内分泌治疗的57例HR阳性晚期乳腺癌患者的临床资料。参照实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)评价患者疗效,参照美国国立癌症研究所常见不良反应标准5.0版(CTCAE 5.0)进行药物治疗安全性评估。结果57例患者中25例取得部分缓解,26例取得疾病稳定,6例发生疾病进展。客观缓解率为43.9%,疾病控制率为89.5%。主要的3~4级不良反应为血液系统不良反应,66.7%的患者发生中性粒细胞计数降低,35.1%的患者发生WBC降低,其中1例患者发生发热性中性粒细胞减少;其他药物不良反应包括贫血、口腔黏膜炎、脱发。14例患者治疗过程中调整了哌柏西利的用药剂量,2例患者停止了哌柏西利的使用。结论哌柏西利联合内分泌治疗对HR阳性晚期乳腺癌的效果肯定,不良反应可通过适当调整剂量得到控制。

别孕烯醇酮对帕金森病模型小鼠黑质多巴胺能神经元的影响及可能的分子机制

目的探讨别孕烯醇酮(APα)对帕金森病(PD)小鼠黑质-纹状体多巴胺能系统及行为学的影响及可能的分子机制。方法90只3月龄体重为20~25 g雄性C57BL/6小鼠1侧纹状体被注射6-羟多巴胺(6-OHDA)复制小鼠PD模型,再给予APα及γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)拮抗剂荷包牡丹碱(Bic)。采用ELISA检测血清及大脑皮质APα含量和纹状体多巴胺水平,免疫组织化学法检测黑质多巴胺能神经元及其纹状体纤维投射数量的变化,Western blotting检测中脑胞膜GABAAR、胞质及胞核各蛋白水平的变化,并通过免疫共沉淀验证它们之间的相互作用,观察小鼠行为学的变化。结果PD小鼠大脑皮质内源性APα水平显著降低,黑质多巴胺能阳性神经元及其纹状体纤维投射含量下降,胞膜、胞质和胞核各蛋白的水平也明显下降,小鼠的运动功能发生障碍。在给予外源性APα处理后,上述情况均有所改善。但在应用Bic后,上述调控GABAAR/钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱδ3/脑源性神经营养因子信号呈现相反的变化,免疫共沉淀结果显示,蛋白之间存在相互作用。结论外源性的APα通过增加其内源性水平调控GABAAR/钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱδ3/脑源性神经营养因子信号通路促进PD模型小鼠黑质-纹状体多巴胺能神经系统和小鼠行为学的改善。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白在脑生理和病理中的作用

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)常被用于研究免疫抑制剂药物雷帕霉素的功能和作用机制。作为丝氨酸/苏氨酸激酶,mTOR有两种功能明显不同的复合体——mTORC1和mTORC2,控制诸如蛋白质合成,能量代谢,细胞大小,脂质代谢,自噬,线粒体功能和溶酶体形成等细胞的基本功能。此外,mTOR控制的信号通路还参与调节神经系统的许多生理功能,包括神经系统的发育,突触可塑性,记忆储存和认知功能。因此,mTOR信号通路失调可能与许多神经和精神疾病的发生有关。前期研究表明,抑制mTORC1对癫痫、认知障碍和脑部肿瘤等疾病的治疗有利,而直接或间接刺激mTORC1一方面可促进脑细胞轴突再生和骨髓鞘形成,另一方面该通路可成为治疗抑郁症的靶点之一。

成年脑神经发生机制的研究进展

脑室-嗅球和海马齿状回的神经发生具有共同的特征。在这两个区域,神经发生归因于神经干细胞及其后代在遗传和表观学影响下逐渐成熟为功能性神经元。神经发生中内源性神经前体细胞持续发育成新生神经元,这为神经退行性疾病的治疗提供了一个极具吸引力的前景。本文的目的旨在描述主要神经源性区域神经发生的可能机制。

钙调蛋白激酶Ⅱ的结构及其在神经系统中的作用

钙离子(Ca^(2+))是通过局部信号获得特异性刺激的关键细胞内信使分子。Ca^(2+)结合蛋白,如钙调蛋白(CaM)及其靶蛋白是Ca^( 2+)依赖性反应信号传导的关键靶点。钙/钙调蛋白依赖性蛋白酶Ⅱ(CaMKⅡ)是一种多聚体酶,它是哺乳动物前脑总蛋白的重要组成部分,并且是形成突触后致密部的主要成分。近年来国内外研究显示,CaMKⅡ包含α、β、γ和δ4种亚型,其中α和β主要在神经组织中表达,而γ和δ则在全身多种组织均有表达,它们参与特定的突触可塑性和记忆巩固过程,对神经系统的兴奋性及一些神经系统疾病的发生起重要作用。前期也有研究表明CaMKⅡδ在促进神经元存活中起重要作用。本文就CaMKⅡ的结构及其在神经系统中的作用和与相关神经系统疾病的关系作一综述。

别孕烯醇酮对6-羟基多巴胺损伤的细胞系SH-SY5Y的保护作用

目的明确别孕烯醇酮(APα)对6-羟多巴胺(6-OHDA)损伤的SH-SY5Y细胞系的保护作用,并阐明可能的分子机制。方法向体外培养的SH-SY5Y细胞系中分别加入6-OHDA、APα、γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)拮抗剂荷包牡丹碱(Bic)和电压门控L型Ca^(2+)通道拮抗剂硝苯地平(nifedipine),采用免疫荧光细胞化学染色方法观察不同组别酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞的变化,Western blotting检测胞质钙调蛋白(CaM)、钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱδ3(Ca MKⅡδ3),胞核Ca MKⅡδ3、脑源性神经营养因子(BDNF)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1)表达的变化,采用蛋白质免疫共沉淀验证Ca MKⅡδ3与CDK1/BDNF的相互作用。结果APα作用后,6-OHDA损伤的SH-SY5Y细胞TH和5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)阳性细胞数目均明显增加,而TH/Brd U双阳性细胞数目无显著变化;同时Western blotting结果表明,SH-SY5Y细胞胞质和胞核上述蛋白的表达与单纯6-OHDA组相比也明显上升,经Bic处理后各蛋白增加更为明显。免疫共沉淀结果表明,Ca MKⅡδ3与CDK1/BDNF存在相互作用。结论APα对6-OHDA损伤的SH-SY5Y细胞的保护中,GABAAR发挥负性调控作用,通过稳定细胞的内环境达到增加TH阳性神经元数量的目的,其中Ca^(2+)-Ca M-CaMKⅡδ3信号通路和BDNF与CDK1发挥了关键作用。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物在神经发生中的研究进展

神经发生过程失调可导致多种神经功能障碍,引起一系列的神经病症,如癫痫和自闭症等。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通过整合细胞内信号来控制细胞生长、营养代谢和蛋白质翻译,同时也参与调节大脑发育过程中神经元的增殖、分化、迁移和树突形成等。此外,mTOR在突触形成和可塑性方面也起着重要作用。多种神经系统发育的严重缺陷与mTOR活动异常有关,解析mTOR在神经发生关键时期的广泛作用将极大地扩展我们对神经发生的理解。本文根据近年来的文献及研究就mTOR复合物在神经发生中的作用作一综述。

23例外毛根鞘癌的诊断和治疗

外毛根鞘癌(trichilemmal carcinoma,TC)是一种少见的起源于皮肤及其附属器官的低度恶性肿瘤,具有局部侵袭性,外科治疗预后较好,但仍有部分患者术后出现复发,须重视首次外科手术治疗的彻底性。其具有独特的临床病理特征,国内外文献报道较少。本文回顾性分析本院2000年至2014年收治的23例TC患者的临床资料,并结合文献探讨TC的临床病理特征和合理的诊治方法。

髓样分化蛋白2通过调控EGFR信号通路影响三阴性乳腺癌紫杉醇耐药性

目的探讨髓样分化蛋白2(myeloid differentiation protein-2,MD-2)通过EGFR信号通路对三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)细胞紫杉醇耐药性的影响。方法采用免疫组织化学法检测TNBC患者癌组织和癌旁组织中MD-2的表达并分析MD-2表达与患者临床病理参数的关系。构建TNBC紫杉醇耐药细胞株,干预细胞中MD-2的表达。Transwell检测细胞侵袭,流式细胞术检测细胞凋亡。转录组测序筛选MD-2调控的信号通路,并通过Western blot验证。结果相较于癌旁组织,癌组织中MD-2表达显著增强。MD-2的高表达与临床分期、肿瘤大小、肿瘤复发转移等情况密切相关(χ^(2)=4.50,P=0.032;χ^(2)=2.55,P=0.011;χ^(2)=4.40,P=0.036)。细胞实验中,与正常乳腺细胞比较,TNBC细胞系中MD-2表达显著增强。与sh-NC组比较(100±11.52)(6.81±0.57),敲减MD-2能抑制紫杉醇耐药TNBC细胞的侵袭(61.44±6.78)(t=4.99,P=0.008)、促进凋亡(15.19±1.06)(t=12.06,P<0.001)。转录组测序以及Western blot检测结果显示,MD-2主要通过对EGFR信号通路进行调控进而影响TNBC细胞的生物学行为。结论MD-2可促进TNBC细胞侵袭及紫杉醇耐药,该作用可能通过影响EGFR信号通路实现,MD-2有望成为TNBC治疗中的有效靶点。

肿瘤微环境在肿瘤耐药中的作用

肿瘤微环境(TME)与肿瘤耐药密切相关。TME可分为细胞成分和非细胞成分,细胞成分包括肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞、间质干细胞等,可通过招募和分泌多种保护性细胞因子增强肿瘤抗药性;非细胞成分如细胞外基质、缺氧和酸化等,可通过构建物理屏障、影响肿瘤细胞生长代谢等介导耐药。研究TME介导肿瘤耐药的机制,重塑TME,可为抗肿瘤治疗提供新的策略。