5-取代嘧啶开环核苷膦酸酯类化合物的合成及其抗病毒活性研究

目的:设计合成5-取代嘧啶开环核苷膦酸酯类新化合物并进行体外抗病毒活性实验。方法:氯甲基氯乙基醚与三氟乙醇磷酸酯缩合后,经碘-氯交换得碘代乙氧基甲基三氟乙醇膦酸酯侧链,和5-取代嘧啶在DBU作用下缩合,氯甲酸酯酰胺化,设计合成得到8个新化合物1 a^1 h。对合成的目标化合物进行了初步的体外抗乙肝病毒药理活性实验。结果:设计合成的8个化合物对HBsAg和HBeAg都有一定的抑制作用,其中化合物1d的抑制活性优于拉米夫定。结论:5-取代嘧啶开环核苷膦酸酯类化合物保持抗病毒活性,N6位长链脂肪氯甲酸酯取代的化合物抗HBV病毒活性较好。

替诺福韦的合成工艺改进

目的:改进替诺福韦的合成工艺。方法:以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯(4)。另以缩水甘油合成碳酸丙烯酯,与腺嘌呤反应得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤(7),在叔丁醇钠作用下与(4)经缩合、水解等反应制得抗病毒药物替诺福韦。结果:优化后的制备工艺成本低,操作简便,对环境污染减少。结论:新工艺的产率达到30%,适合工业生产。

2-(8-氮杂-6-取代苯硫基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基磷酸类化合物的设计、合成及抗病毒活性

目的设计、合成新型抗乙型肝炎病毒的开环核苷膦酸类似物。方法根据阿德福韦(PMEA)的结构特点,采用生物电子等排体理论,引入8-氮杂-6-取代苯硫基嘌呤,设计、合成系列目标化合物。化合物结构经IR,1H-NMR谱进行确证。对1 a-1 e化合物进行了体外抗HBsAg、HBeAg和抗HBV-DNA活性筛选试验。结果设计合成了10个目标化合物;所测化合物抗HBsAg、HBeAg活性均好于PMEA,化合物1 e抗HBV-DNA活性与PMEA相当,值得继续研究。结论PMEA引入8-氮杂-6-取代苯硫基嘌呤抗HBV-DNA活性保持,抗HBsAg、HBeAg活性提高。

Synthesis and Crystal Structure of (Z)-1- (3-Fluorobenzyl)-5-((3-fluorobenzylimino)(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)methyl)pyridin-2(1H)-one

The title compound （Z）-1-（3-fluorobenzyl）-5-（（3-fluorobenzylimino）（2-hydroxy-4- methoxyphenyl）methyl）pyridin-2（1H）-one （C27H22F2N2O3,Mr = 460.47） was synthesized and crystallized. The crystal belongs to the triclinic system,space group P1 with a = 9.951（6）,b = 10.059（6）,c = 12.927（7）A,α = 109.828（7）,β = 102.304（7）,γ = 104.898（7）°,Z = 2,V = 1110.2（11）A^3,Dc =1.377 Mg/m^3,μ（MoKα） = 0.102 mm^-1,F（000） = 480,the final R = 0.0449 and Rw = 0.1250 for 4595 observed reflections （I 〉 2σ（I））. X-ray analysis reveals that both m-fluorobenzyl groups are diorientationally disordered because of the rotation of C–C single bond which was represented as F（1）,F（2） and F（1＇）,F（2＇）. The diorientational disorder was refined and gave the occupancies of 0.665（4） and 0.335（4） for F（1） and F（1＇）,0.631（3） and 0.369（3） for F（2） and F（2＇）. Hydrogen bonds existing in the cell link different components to stabilize the crystal structure. The active data proved that the title compound has good anti-HBV activity.