利匹韦林中间体4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成

为提高利匹韦林关键中间体4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈(1)的合成收率,设计了以S-甲基异硫脲硫酸盐(2)与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(3)为原料,经缩合、水解、酸化、催化脱羧合成2-甲硫基-4-嘧啶酮,利用其进一步与对氨基苯腈反应合成目标产物1的新工艺,并对该工艺中的缩合反应和脱羧反应进行了优化。由正交实验得到的缩合反应最佳工艺条件为原料2、3和氢氧化钠物质的量之比为1.0∶1.2∶3.2、反应温度为20℃、混合溶剂中乙醇与水的体积比为1.2∶1;脱羧反应的高效催化剂为吡啶,最佳温度为215℃。优化后合成目标产物1的总收率达到61.52%。经核磁共振(1H NMR)鉴定,所有化合物的谱图数据均与文献一致。该路线原料廉价,条件简单,适用于工业化生产。