Nav1.7调节软骨细胞并作为骨关节炎的治疗靶点

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是常见的关节疾病。目前还没有能够同时防止关节退化和减少疼痛的治疗方法。有证据表明软骨细胞中存在电压门控钠通道(voltage gated sodium channels,VGSCs),但它们在软骨细胞和OA中的表达和功能仍不清楚。该研究发现,Nav1.7作为一个与OA相关的VGSCs,人OA软骨细胞以0.1~0.15个/μm2和350~525个通道/细胞的密度表达功能性Nav1.7。在通过基因操作抑制Nav1.7的一系列小鼠模型上发现,表达在背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元中的Nav1.7参与疼痛的调控,而表达在软骨细胞中的Nav1.7调节OA进程。使用选择性或临床常用的泛Nav通道阻断剂,可显著改善结构性关节损伤,并减轻OA疼痛。Nav1.7阻断剂调节细胞内Ca2+信号和软骨细胞的分泌组,进而影响软骨细胞生物学和OA进程。该研究证实,Nav1.7为一个新发现的、在软骨细胞表达的OA相关VGSCs,可作为具有双重靶点特性的用于治疗OA和镇痛的非阿片类镇痛药。

真皮巨噬细胞通过SNX25/Nrf2通路调控组织中的NGF而调节痛敏

外周神经元和免疫细胞之间的相互作用在疼痛感受中发挥重要作用。该研究基于Snx25^(cKO)转基因鼠实验,发现Snx25是降低痛敏的疼痛调控基因。条件性敲除单核细胞和巨噬细胞中、而不是外周感觉神经元中的Snx25,可以降低正常和神经病理性条件下的痛反应。Snx25^(cKO)鼠和WT鼠的骨髓移植实验表明巨噬细胞调节痛敏。真皮巨噬细胞中表达的SNX25 (sorting nexin 25)通过抑制泛素化介导的Nrf2(一种激活Ngf转录的转录因子)降解,进而增强神经营养因子NGF的表达。因此,真皮巨噬细胞通过产生和分泌NGF进入真皮组织并与背根神经节(DRG)中的巨噬细胞协同作用而影响痛敏。

白细胞内IRE1αlpha-XBP1信号通路控制前列腺素的生物合成进而参与对痛觉的调控

IRE1alpha-XBP1信号通路在调控免疫代谢过程中参与维持内质网的稳态(Homeostasis),但该信号通路在白细胞内的生理功能尚无研究报道。本研究发现IRE1αlpha缺陷的髓系白细胞在发生内质网应激(ER stress)或通过模式识别受体(PRR)被刺激以后,前列腺素内过氧化物合成酶2(Ptgs2/Cox-2)及前列腺素E合酶(Ptges/mPGES-1)的水平下调。在IRE1α或XBP1缺陷的髓系白细胞中,可诱导的前列腺素包括致痛介质—前列腺素E2(PGE2)的生物合成减少;但在其他内质网应激感受器缺陷时,未发现PGE2的合成减少。功能性XBP1反式激活人源PTGS2及PTGES基因以保证适量的PGE2生成。白细胞内IRE1alpha-XBP1功能缺陷或给予IRE1alpha抑制剂的小鼠,在PGE2依赖的疼痛模型中表现出痛行为的减轻。因此,IRE1alpha-XBP1是控制前列腺素生物合成的通路,也是治疗疼痛的潜在靶点。

炭疽毒素调节痛觉信号并运送分子物质到ANTXR2^(+)背根神经节感觉神经元

细菌产物可作用于神经元而改变其信号传导和功能。该研究发现背根神经节(DRG)感觉神经元富含ANTXR2—一种炭疽毒素的高亲和力受体。炭疽毒素由可与NATXR2结合的保护性抗原(PA)、以及水肿因子(EF)和致死因子(LF)组成。小鼠鞘内注射水肿毒素(ET=PA^(+)EF)作用于DRG神经元而产生镇痛效应。ET可抑制机械感觉和热感觉,以及福尔马林、角叉菜胶或神经损伤诱发的痛敏,其镇痛作用依赖于Na_(v)1.8^(+)或Advillin^(+)神经元上表达的ANTXR2受体。ET可调控小鼠感觉神经元和人源多能干细胞感觉神经元内的蛋白激酶A(PKA)通路,并减弱脊神经传导。炭疽毒素经进一步编辑,使其可携带包括肉毒毒素等外源蛋白物质进入DRG神经元而产生镇痛作用。该研究主要发现了细菌毒素和伤害感受器之间的相互作用,有助于开发镇痛新技术。

皮质脊髓投射决定触觉和神经病理性触痛的敏感性

当前的躯体感觉感知模型强调感觉信息加工处理的过程是从初级感觉神经元经脊髓再传递到大脑。人们普遍认为心理对感知的影响是发生在脑内某些局部区域。本文主要研究脊髓水平的感觉信息的传入是否直接接受来自大脑皮质的、自上而下的控制。尽管皮质脊髓束(CST)传统上被视为主要运动通路,但是有一群源自初级和次级躯体感觉皮层的皮质脊髓神经元(CSN)通过CST轴突直接投射到脊髓背角。躯体感觉中CSN活性的降低或CST的横断都会选择性地损害小鼠对轻触觉刺激的行为反应,但不改变对伤害性刺激的行为反应。此外,以上对CSN的操控极大地减轻了外周神经病理性疼痛中由触觉引发的异常性疼痛(Allodynia)。触觉刺激可以激活躯体感觉CSN,进而通过其皮质脊髓投射促进通过轻触诱发的脊髓背角深层的胆囊收缩素阳性的中间神经元的活动。这种由触觉驱动的脊髓-皮质-脊髓前馈反射致敏环路对于在触觉诱发的异常性疼痛条件下募集脊髓伤害性神经元非常重要。以上研究结果表明,脊髓中正常和病理条件下的触觉信息处理过程直接接受来自皮层的操控,并为神经病理性疼痛的治疗开辟了新思路。

输入蛋白α3在外周感觉神经元调节慢性疼痛

神经病理性疼痛在外周感觉神经元水平是如何调控的?输入蛋白是核质转运的关键调节因子,是否参与疼痛过程的调控呢?本研究发现,Importinα3(输入蛋白α3,也称为核转运蛋白α4亚单位)在外周感觉神经元调控小鼠的疼痛反应。Importinα3全敲除或感觉神经元中特异性敲减降低了小鼠对多种伤害性刺激的反应,同时增加了对神经病理性疼痛的耐受性。在Importinα3与c-Fos相结合以及Importin a3缺乏的神经元,都发生了c-Fos核转运障碍。感觉神经元中敲除或显性负抑制c-Fos或c-Jun减轻了神经病理性疼痛。通过生物信息学筛选,发现了模拟Importinα3缺失的药物,应用这些药物减轻了神经病理性疼痛并减少了c-Fos的核定位。因此,Importinα3通过干扰外周神经元中的c-Fos核输入而发挥镇痛作用。